WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 |

Оптимизация и коррекция терапии нарушений углеводного обмена с помощью воздействия на эндорфинергические и серотонинергические структуры мозга

-- [ Страница 8 ] --

*p0,05; **p0,001 – достоверность различий по сравнению с исходными значениями

Так в группе пациентов СД2 с ИМТ < 25 кг/м2 на фоне ТЭС-терапии уровень фибриногена снизился на 23,91%, ПТИ – на 2,21%, наблюдались положительные тенденции к увеличению АПТВ, снижение вязкости крови при скорости 200 с-1 составило – 16,13% (более эффективным было влияние при высоких скоростях сдвига), степень агрегации (АДФ 20,0 мкМ) снижалась на 35,69%, скорость агрегации снижалась на 19,47%, увеличение доли двухфазных сливных агрегатограмм. Полученные результаты превосходили по выраженности влияние терапии глибенкламидом в микронизированной форме на показатели гемореологии. Так же высокая эффективность ТЭС-терапии по влиянию на гемореологию была выявлена и группах пациентов СД2 с ИМТ > 25 кг/м2 и пациентов с МС, где ТЭС превосходила эффективность метформина. Наблюдаемые гемореологические эффекты ТЭС мы связываем с угнетением агрегации тромбоцитов. Эти результаты позволяют предположить, что длительное применение ТЭС-терапии у пациентов с нарушениями углеводного обмена имеет хорошие перспективы в качестве метода профилактики тромбоэмболических осложнений.

Влияние ТЭС-терапии на показатели суточного мониторирования артериального давления у больных сахарным диабетом типа 2 и пациентов с метаболическим синдромом.

Как показывают результаты нашего исследования эффективность антигипертензивных эффектов ТЭС-терапии сравнима с эффективностью эналаприла. ТЭС-терапия эффективно контролирует артериальную гипертензию у пациентов с нарушениями углеводного обмена и при длительном её использовании, возможно, позволит снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов данной группы. Выраженное нормализующее влияние ТЭС-терапии на показатели суточного мониторирования АД позволит включать ТЭС-терапию в комплексное лечение пациентов с СД2 и пациентов с МС для коррекции АД. Среди среднесуточных, среднедневных и средненочных изменений показателей АД на фоне ТЭС-терапии более значимо изменялось ДАД. Так в группах пациентов СД2 с ИМТ < 25 кг/м2 при терапии эналаприлом среднесуточное снижение ДАД составило 16,6% по сравнению с исходными значениями (p<0,001), а на фоне ТЭС-терапии этот показатель снизился на 14,6% (p<0,001). В группах пациентов СД2 с ИМТ > 25 кг/м2 ТЭС-терапия в комбинации с метформином была более эффективна, чем терапия эналаприлом в комбинации с метформином, например при ТЭС-терапии снижение среднесуточного ДАД составило 15,6 % по сравнению с исходными значениями (p<0,001), а на фоне терапии эналаприлом снижение этого показателя составило 13,9% по сравнению с исходным (p<0,001). Аналогичные результаты были получены и в группах пациентов с МС. И ТЭС-терапия, и терапия эналаприлом оказывали однонаправленное действие на суточный ритм АД: на фоне терапии снижалась доля пациентов с неправильным суточным ритмом АД («найт-пикеров» и «нон-диперов») и повышалась доля пациентов с правильным суточным ритмом АД («дипперов»).

Гипотензивный и антигипертензивные эффекты ТЭС показаны на большом числе наблюдений при артериальной гипертензии 1-2 степени. Однако, в условиях нарушений углеводного обмена (СД2 и МС) при выраженных метаболических нарушениях такие исследования не проводились. Наши наблюдения антигипертензивных эффектов ТЭС-терапии в данной группе пациентов проводились впервые. Полученные результаты полностью согласуются с данными, полученными у пациентов без метаболических нарушений, что обусловлено центральным механизмом гипотензивных эффектов ТЭС-терапии. Именно наличие центрального механизма гипотензивного эффекта ТЭС-терапии наряду с её нормализующим влиянием на углеводный и липидный обмен и улучшением реологических свойств крови, по нашему мнению, будет иметь преимущества перед большинством средств для лечения артериальной гипертензии особенно у больных СД2 и МС.

Влияние ТЭС-терапии на метаболизм лекарственных средств и их межлекарственное взаимодействие при биотрансформации в системе цитохрома Р-450 CYP3A4 у больных сахарным диабетом типа 2 как метод профилактики и коррекции нежелательных лекарственных реакций.

Изучение активности ферментных систем печени является важной задачей клинической фармакологии для прогнозирования риска развития лекарственных осложнений, разработки методов профилактики и коррекции нежелательных лекарственных реакций. Мы предположили, что использование немедикаментозного метода ТЭС-терапии для лечения побочных эффектов лекарственных средств может иметь преимущества у больных СД2, особенно при длительном его течении и развитии жирового гепатоза и позволит оптимизировать терапию. Полученные в ходе нашей работы результаты подтвердили правильность данного предположения. Для решения поставленных задач на имеющемся оборудовании (хроматограф модели HPLC-10Avp, Shimadzu Co., Ltd., Kyoto, Japan, оснащенный диодно-матричным детектором) нами была адаптирована методика определения концентрации MEGX с помощью ВЭЖХ для условий диодно-матричного детектора.

 роматограмма р-ра MEGX 200 нг/мл и триметоприма 200 нг/мл Время-4

Рис. 3 Хроматограмма р-ра MEGX 200 нг/мл и триметоприма 200 нг/мл

Время выхода MEGX и триметоприма для плазменных растворов составило 4,9 и 6,3 мин соответственно (рис. 3). Для количественной оценки содержания MEGX в образце плазмы использовали построенную калибровочную кривую зависимости величины, являющейся результатом отношения площади пика MEGX к площади пика триметоприма (при постоянной концентрации триметоприма во всех пробах равной 200нг/мл) от концентрации MEGX. Адаптированная нами методика позволила получить высокую воспроизводимость результатов: внутридневная ошибка для раствора MEGX 25 нг/мл составила 6,3%, для раствора MEGX 200 нг/мл – 3,03%, а междневная ошибка для раствора MEGX 25 нг/мл составила 7,4%, для раствора MEGX 200 нг/мл – 3,9% и использовать полученную методику для получения достоверных результатов определения концентрации MEGX в плазме крови больных.





Результаты оценки активности системы изофермента цитохрома Р-450 CYP3A4 у больных СД2, осложнившимся развитием жирового гепатоза выявили снижение её активности до 52,89±1,99 нг/мл (снижен на 22,7% по сравнению с нормальным значением, р<0,05). Жировой гепатоз (жировая дистрофия печени) как первая ступень неалкогольной жировой болезни печени, долгие годы рассматриваемый как относительно благоприятное состояние, сопровождается морфологическими изменениями гепатоцитов (Clark J.M., 2003) и как показало наше исследование существенным снижением емкости ферментных систем печени. Впервые полученные нами данные достоверного снижения активности изофермента CYP3A4 у больных с жировым гепатозом на фоне СД2 убедительно демонстрируют необходимость индивидуальной коррекции дозирования фармакотерапии у данной группы больных с целью оптимизации фармакотерапии и предупреждения развития нежелательных лекарственных реакций.

ТЭС-терапия позволила добиться полной коррекции патологических изменений в гепатоцитах, развившихся на фоне СД2 при жировом гепатозе. После курса ТЭС-терапии отмечалось достоверное увеличение концентрации MEGX в плазме крови на 19,9% (p<0,05), что соответствует значительному повышению уровня активности CYP3A4 (до нормальных значений) (рис. 4).

 равнительная динамика уровня активности CYP3A4 на фоне ТЭС-терапии у-5

Рис. 4 Сравнительная динамика уровня активности CYP3A4 на фоне ТЭС-терапии у больных ГБ и пациентов СД2 с жировым гепатозом и ГБ.

*- p<0,005

При сравнении динамики уровня активности CYP3A4 и изменений уровня печеночных ферментов и билирубина была выявлена сопоставимость этих изменений, что может свидетельствовать о наличии общих механизмов в патогенезе их развития. Так как ТЭС-терапия реализует свой эффект через активацию опиоидных рецепторов гепатоцитов, это запускает механизмы, которые приводят к повышению функциональной активности гепатоцитов, что выразилось в полученном нами снижении уровня печеночных ферментов и билирубина соответственно повышению активности цитохрома Р-450 изоформы CYP3A4 (рис. 5).

 равнительная динамика показателей функциональной активности печени на-6

Рис. 5 Сравнительная динамика показателей функциональной активности печени на фоне ТЭС-терапии у больных ГБ и пациентов СД2 с жировым гепатозом и ГБ.

*- p<0,005; Б-н – общий билирубин.

Результаты нашей работы продемонстрировали эффективность ТЭС-терапии в коррекции метаболизма лекарственных средств при их биотрансформации в печени. ТЭС-терапия полностью восстановила активность CYP3A4 сниженную при конкурентной её блокаде верапамилом SR (Изоптин SR) у пациентов с жировым гепатозом на фоне СД2. Назначение верапамила SR (Изоптин SR) у пациентов с исходно невысокой емкостью CYP3A4 (на фоне жирового гепатоза) вызывало уменьшение этой активности ещё на 7,65% (р<0,05), что скорее всего, связано с конкурентным ингибирующим влиянием верапамила на изофермент CYP3A4. Полученный нами результат не согласуется с данными Смолярчук Е.А. (2002), в которых не отмечалось снижения результатов MEGX-теста после курса терапии верапамилом. Однако в работе Смолярчук Е.А. в исследование были включены больные без нарушений функции печени, а в нашем исследовании у всех пациентов было диагностировано состояние жирового гепатоза на фоне СД2, что по нашему мнению и привело к столь значительному снижению активности CYP3A4 при терапии верапамилом SR.

Одновременное назначение больным СД2, осложнившимся жировым гепатозом конкурентного и неконкурентного ингибитора CYP3A4 (верапамила SR и ципрофлоксацина) вызывало ещё большее снижение измененной на фоне жирового гепатоза активности системы изофермента CYP3A4 – на 22,2% (р<0,05) от исходно сниженного уровня. Таким образом, общее снижение емкости, такой важной части системы биотрансформации лекарственных средств в печени как изофермент цитохрома Р-450 CYP3A4, составляло почти 45% от физиологически нормальных значений. Это означает, что данная клиническая ситуация будет сопровождаться повышением концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и возможно осложнится нежелательными лекарственными реакциями, если не коррегировать их дозы. Полученный нами результат о влиянии ципрофлоксацина (Ципробай) на емкость CYP3A4 воспроизводит известные литературные данные об ингибирующем влиянии фторхинолонов, в частности ципрофлоксацина, на функциональную активность изофермента цитохрома Р-450 CYP3A4 (Pea F., Furlanut M., 2001).

Назначение ТЭС-терапии в условиях такого значительного снижения емкости системы CYP3A4 позволило получить неожиданные результаты – полное восстановление активности системы CYP3A4. ТЭС-терапия вызвала увеличение показателей активности CYP3A4 – на 43,5% (p<0,05) по сравнению с состоянием после комбинированной терапии верапамилом SR (Изоптин SR) и ципрофлоксацином (Ципробай). Полученный результат позволяет предположить, что это увеличение емкости ферментной системы CYP3A4 произошло за счет активации синтеза новых её компонентов в результате активации опиоидных рецепторов бета-эндорфинами при ТЭС-терапии. Эффекты ТЭС-терапии сопровождались достоверным снижением уровня печеночноспецифических ферментов и положительной динамикой УЗ-признаков жирового гепатоза. В работе Тумаренко А.В. (2006), на фоне ТЭС-терапии у больных с жировым гепатозом алкогольного генеза также отмечалось снижение уровня печеночноспецифических ферментов, аналогично полученным нами результатам. Наблюдаемые нами эффекты ТЭС-терапии на функциональную активность гепатоцитов можно охарактеризовать как эффекты репаративной регенерации поврежденной ткани печени (жировой гепатоз на фоне СД2). Эти данные согласуются с результатами полученными при изучении влияния раствора бета-эндорфина на органотипическую культуру ткани печени крыс-самцов лини Вистар, позволившие убедительно доказать, что именно эффекты взаимодействия бета-эндорфина с гепатоцитом определяют, наблюдаемые при ТЭС-терапии эффекты репаративной регенерации поврежденной ткани печени (Чалисова Н.И., Лесняк В.В., Сухонос Ю.А., 2008).

Можно считать доказанным, что ТЭС-терапия повышая активность ферментных систем печени, участвующих в биотрансформации лекарственных средств, эффективно коррегирует их метаболизм и межлекарственное взаимодействие, что может использоваться для предупреждения и лечения нежелательных лекарственных реакций посредством ускорения метаболизма лекарственных препаратов в печени. В некоторых клинических ситуациях этот метод может стать единственным путем к спасению жизни пациента. Немедикаментозный метод ТЭС-терапия, безусловно, имеет целый ряд преимуществ перед использующимися в настоящее время для этих целей индукторами цитохрома Р-450, такими как фенобарбитал, рифампицин или зиксорин (Шарапов В.И., 1993). Применение данных препаратов для коррекции метаболизма сопряжено с рядом недостатков, связанных с их собственным фармакологическим действием, например, фенобарбитал, который обладает выраженным центральными эффетами способен угнетать дыхательный центр. Особенно перспективно применение ТЭС-терапии в данном качестве у пациентов СД2, осложнившимся жировым гепатозом, так как влияние ТЭС-терапии на емкость CYP3A4, сопровождается повышением функциональной активности печени, гипогликемическими эффектами, нормализацией показателей суточного мониторирования АД.

Кроме того, ТЭС-терапия имеет хорошие перспективы, как один из компонентов комплексной терапии гепатозов. Результаты нашего исследования убедительно доказали целесообразность ранней терапии жирового гепатоза, развившегося на фоне длительного течения СД2.

Влияние ТЭС-терапии на показатели качества жизни больных сахарным диабетом типа 2.

Оценку влияния ТЭС-терапии на показатели качества жизни больных СД2 мы проводили по разработанному нами опроснику. На настоящий момент в нашей стране для определения качества жизни у пациентов с СД применяют такие опросники, как SF-12 (переведенный и адаптированный иностранный аналог, вариант SF-36), DTSQs (иностранный аналог). Проведенный мета-анализ 77 контролируемых клинических исследований гипотензивной терапии (Cote Isabelle, Gregorie Jean.Pieree, Moisan Jocelyne, 2000) показал, что в большинстве работ (61 из 77) использовались одновременно общие и специальные опросники. Статистически значимые изменения динамики показателей качества жизни до назначения терапии и после завершения исследования показаны только в 7 работах с использованием общих опросников. Более достоверные данные получены в исследованиях с использованием специальных опросников. Поэтому мы считаем, что проделанная нами работа по созданию специализированного опросника по определению качества жизни у пациентов с СД2 является актуальной, востребованной, так как позволила получить объективный инструмент оценки эффективности терапии в данной группе больных.

Через 6 месяцев терапии показатели качества жизни в обеих группах (группа 14 и 15) изменились следующим образом: в группе с включением в комплексное лечение ТЭС-терапии показатель качества жизни стал равен 156,4 + 34,2 балла, что на 15,5 балла меньше, чем было на момент включения (р > 0,05); в группе традиционной терапии (без ТЭС) – 178,2 + 21,2 балла, что на 6,3 балла меньше, чем было на момент включения в исследования (р > 0,05) (рис. 6). Полученный результат демонстрирует появление определенных положительных тенденций в динамике показателей качества жизни пациентов сравниваемых групп. Достоверных изменений в качестве жизни через 6 месяцев не было выявлено, что полностью согласуется с международной практикой анализа динамики показателей качества жизни лишь по прошествии 1 года. Если общий суммарный средний балл в обеих группах достоверно не отличался через 6 месяцев, то по отдельным разделам опросника мы наблюдали достоверное отличие в сравниваемых группах терапии. Так по разделам опросника, оценивающим состояние сердечно-сосудистой системы, проявления полинейропатии, кожных покровов, психологического статуса и социальной адаптации больных СД2, уже через 6 месяцев в группе ТЭС-терапии отмечалось достоверное снижение выраженности неудовлетворенности пациентов по данным разделам опросника. Эти преимущества стали возможны благодаря высокой эффективности ТЭС-терапии по влиянию на углеводный, липидный обмен, реологические свойства крови, регуляцию сердечно-сосудистой системы.



Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.