WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 ||

Нейропротекторные свойства и механизм действия новых производных аналогов гамма-аминомасляной кислоты

-- [ Страница 10 ] --

Примечание: достоверность различий по сравнению с контролем: * - p<0,05 (непараметрический U-критерий Мана-Уитни)

Учитывая важную роль нарушения мозгового кровотока и микроциркуляции при всех моделируемых патологиях ЦНС было изучено влияние вещества РГПУ-147 на мозговой кровоток (МК) животных в условиях ишемии-реперфузии головного мозга крыс. Соединение РГПУ-147 способствовало сохранению параметров МК в условиях тотальной ишемии головного мозга, вызванной комбинированным воздействием окклюзии общих сонных артерий и геморрагической гипотонии, а также сглаживало реперфузионные феномены постишемической гипер - и гипоперфузии, по эффективности достоверно превосходило препараты сравнения пирацетам, фенибут и фенотропил (рис. 7). Способность соединения РГПУ-147 улучшать мозговой кровоток и уменьшать выраженность реперфузионных гипер- и гипоперфузии может рассматриваться как один из возможных механизмов нейропротекторного действия вещества.

 Влияние соединения РГПУ-147 и фенотропила на параметры МК в норме и в-19

Рис.7. Влияние соединения РГПУ-147 и фенотропила на параметры МК в норме и в условиях преходящей ишемии головного мозга крыс (*-p<0,05 Данные достоверны по отношению к показателям контрольной группы животных, однофакторный дисперсионный анализ, критерий Стьюдента с поправкой Бонферони для множественных сравнений)

Поскольку такой фактор патогенеза нейродегенеративных заболеваний как нарушение микроциркуляции может являться следствием нарушения реологических свойств крови было изучено влияние РГПУ-147 на данный параметр. Соединение РГПУ-147 вызывало уменьшение агрегации тромбоцитов и эритроцитов, а также вязкости крови при экспериментальном синдроме повышенной вязкости, что может способствовать улучшению тканевой микроциркуляции и являться одним из механизмов его нейропротекторного действия.

Важная роль в патогенезе нейродегенеративных процессов принадлежит гипоксии мозга, в связи с чем было выполнено изучение возможного противогипоксического компонента нейропротекторного действия соединения РГПУ-147. Установлено, что соединение РГПУ-147, проявляет противогипоксические свойства: статистически достоверно увеличивает продолжительность жизни животных в условиях гемической гипоксии (на 56,7%), нормобарической гипоксии с гиперкапнией (на 74,6%), гипобарической гипоксии (на 50,8%) по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы животных.

Так как одним из ключевых неспецифических звеньев патогенеза нейродегенеративных заболеваний различной этиологии является нарушение клеточного дыхания и окислительного фосфорилирования, при дальнейшем исследовании механизмов действия РГПУ-147 было изучено его влияние на состояние процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях головного мозга крыс. Установлено, что данное вещество, улучшает показатели дыхания митохондрий в различных метаболических состояниях, способствует повышению дыхательного коэффициента, улучшает сопряжение в дыхательной цепи, повышает резервные возможности митохондрий к усилению дыхания, увеличивает фосфорилирование добавки АДФ в единицу времени (таб. 19). По влиянию на все перечисленные показатели РГПУ-147 было статистически значимо более активным, чем исходное вещество фенибут. Наиболее выраженный эффект РГПУ-147 отмечался при его курсовом семидневном введении.

Таблица 19.

Влияние однократного и курсового введения соединения РГПУ-147 и фенибута на функциональную активность митохондрий головного мозга при острой черепно-мозговой травме.

Группы животных V0 V3 V4 VДНФ ДКЛ ДКЧ АДФ/О ДНФ АДФ/t
наног-атом О2/мин/мг белка
Интактный контроль (n=9) 6,87± 0,99 24,43± 3,4 11,67± 1,68 30,32± 3,15 3,57± 1,11 2,11± 0,26 2,83± 0,45 2,62± 0,31 68,97± 7,88
Контроль+ЧМТ (n=10) 4,40± 0,54# 14,12± 0,74## 10,33± 0,90 22,10± 5,21 3,36± 0,73 1,37± 0,08# 2,36± 0,21 2,13± 0,42 37,93± 8,11#
Фенибут+ЧМТ (однократное введение) (n=9) 6,32± 0,63* 22,24± 2,8* 11,73± 1,19 29,39± 4,46 3,54± 0,45 1,92± 0,34 2,73± 0,29 2,52± 0,4 62,66± 8,8
Фенибут+ЧМТ (курсовое 7-дневное введение) (n=10) 6,36± 0,72* 23,60± 3,42* 11,55± 1,33 30,95± 2,6 3,72± 0,50 2,05± 0,38 2,72± 0,29 2,70± 0,22 67,94± 6,16*
РГПУ-147+ЧМТ (однократное введение) (n=10) 6,88± 1,22* 22,34± 3,19* 11,57± 2,7 31,39± 4,66 3,30± 0,53 2,00± 0,47 2,58± 0,5 2,82± 0,64 61,55± 13,25*
РГПУ-147+ЧМТ (курсовое 7-дневное введение) (n=10) 7,36± 1,07* 27,0± 2,87** 12,12± 3,8 35,45± 4,72 3,73± 0,57 2,30± 0,45* 2,90± 0,4 3,03± 0,73 79,33± 9,84*




Обозначения: скорости дыхания митохондрий в различных метаболических состояниях (V0, V3, V4), скорость разобщенного дыхания VДНФ – в наног-атомах кислорода/мин/мг белка; дыхательные контроли по Lardy, Wellman (ДКЛ) и по Chance, Williams (ДКЧ); коэффициент АДФ/О; стимуляцию дыхания 2,4 динитрофенолом (ДНФ); скорость фосфорилирования добавки АДФ (АДФ/t) – в нмолях АДФ/мин/мг белка

* - p<0,05; ** - p<0,01 – достоверность различий по сравнению группой животных контроль+ЧМТ;

# - p<0,05; ## - p<0,01 – достоверность различий по сравнению с группой животных интактный контроль:

ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений.

Важным этапом патогенеза нейродегенеративных процессов является ухудшение энергетического и углеводного метаболизма, интенсификация перекисного окисления липидов, а также уменьшение активности антиоксидантных систем, в связи с этим как вероятный механизм нейропротекторного действия РГПУ-147 было рассмотрено его влияние на указанные параметры. Вещество РГПУ-147 повышает утилизацию глюкозы мозгом в условиях ишемии: уменьшало артерио-венозное соотношение данного метаболического субстрата на 17,83%, что может рассматриваться как один из механизмов его нейропротекторного действия. РГПУ-147 улучшает также показатели анаэробного энергетического обмена в условиях острой ишемии-гипоксии головного мозга, вызванной гравитационными перегрузками: достоверно уменьшало содержание лактата (на 27,16%), увеличивало содержания пирувата (на 17,29%) и уменьшало соотношение лактат/пируват (на 33,64%) в крови крыс по сравнению с показателями у контрольных животных. Кроме того, соединение РГПУ-147 уменьшает выраженность ПОЛ у ишемизированных крыс – содержание конечного продукта ПОЛ МДА под его влиянием статистически достоверно снижалось на 31,53% по сравнению с показателем контрольных крыс. Изучаемое вещество повышает активность антиоксидантных систем, что проявляется в повышении активности каталазы на 20% и супероксиддисмутазы на 83,59% в гомогенате головного мозга ишемизированных крыс по сравнению с контрольными животными. Положительное влияние на показатели углеводного и энергетического метаболизма головного мозга животных, подвергшихся острой ишемии, а также подавление ПОЛ и повышение активности ферментов антиоксидантной защиты, также могут рассматриваться, как компоненты механизма нейропротекторного действия соединения РГПУ-147.

Известно, что эффекты психо- и нейротропных препаратов являются результатом их взаимодействия с центральными системами нейротрансмиттеров, в связи с этим был выполнен нейрофармакологический анализ взаимодействия РГПУ-147 с основными нейромедиаторными системами головного мозга, что позволило определить возможные аспекты механизма его действия. Установлено, что соединение РГПУ-147 стимулирует ГАМК-ергическую нейропередачу и оказывает Н-холиномиметическое действие, что, в определенной мере, объясняет наличие у него выраженных ноотропных и нейропротекторных свойств, поскольку участие данных систем в процессах памяти, адаптации и нейропротекции является доказанным фактом. Выявлено стимулирующее влияние РГПУ-147 на дофаминергическую нейропередачу, что согласуется с данными об интенсификации метаболизма дофамина в ткани головного мозга крыс под действием данного вещества и объясняет его протективное действие на эмоциональный статус в условиях экстремального воздействия стресса и ишемии головного мозга различного генеза, а также алкогольной интоксикации, судорожного повреждения мозга (таб. 20).

Таблица 20.

Результаты взаимодействия соединения РГПУ-147 с некоторыми нейромедиаторными системами центральной нервной системы по данным нейрофармакологического анализа.

Нейромедиаторная система Фармакологические зонды Наличие взаимодействия Характер взаимодействия
ГАМК-ергическая Коразол Пикротоксин Бикукуллин есть Стимуляция
Дофаминергическая Апоморфин Галоперидол есть Стимуляция
Адренергическая Клофелин нет -
М-холинергическая Ареколин нет -
Н-холинергическая Никотин есть Стимуляция

При сравнительном изучении влияния нового производного ГАМК -соединения РГПУ-147 и фенильного аналога ГАМК фенибута на содержание моноаминов и их метаболитов, а также нейротрансмиттерных аминокислот в структурах головного мозга крыс Вистар, установлено, что РГПУ-147 (50 мг/кг) и фенибут (25 мг/кг) при однократном внутрибрюшинном введении крысам вызывают статистически значимое увеличение содержания метаболита дофамина (ДА) 3,4- диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), соединение РГПУ-147 также вызывало повышение уровня таурина и глицина в стриатуме.

Установлено, что РГПУ-147 (50 мг/кг) и фенибут (25 мг/кг) усиливают межполушарную передачу. РГПУ-147 более выраженно, по сравнению с фенибутом, увеличивает амплитуду транскаллозального ответа (ТКО). Эффект РГПУ-147 возникает быстрее (через 30 минут), чем эффект фенибута (через 90 минут). Полученные данные обосновывают позитивное влияние РГПУ-147 на процессы памяти и объясняют наличие у него ноотропной активности.

Таким образом, при изучении возможных механизмов действия нового производного ГАМК с высокой нейропротекторной активностью РГПУ-147 было показано его нивелирующее влияние на целый ряд звеньев патогенеза нейродегенеративных процессов, что позволяет рассматривать РГПУ-147 как потенциальное средство патогенетической терапии различных нейродегенеративных заболеваний.

ВЫВОДЫ

1 Соли и композиции структурных аналогов гамма-аминомасляной кислоты с биологически активными карбоновыми кислотами оказывают выраженноезащитное действиепри экспериментальных нейродегенеративных поражениях ЦНС. Создание таких солей и композиций является перспективным путём разработки эффективных и безопасных нейропротекторных препаратов.

2. Сукцинатсодержащие аналоги - карфедона (РГПУ-138), фепирона (РГПУ-171), мефебута (РГПУ-177), цитратсодержащие аналоги - фенибута (РГПУ-147), баклофена (РГПУ-184), малатсодержащий аналог толибута (РГПУ-159) оказывают наиболее выраженныое нейропротекторное и ноотропное действие в условиях воздействия максимального электроконвульсивного шока, которое проявлялось достоверным уменьшением количества летальных исходов животных после МЭШ по сравнению с контролем, достоверным сокращением продолжительности коматозного периода и периода восстановления двигательной активности животных – показателей отражающих функциональное состояние ЦНС, а также уменьшением

Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 ||
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.