WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 


Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 9 |

Анализ возможных механизмов фармакологической реверсии кардиального ремоделирования при хронической сердечной недостаточности

-- [ Страница 5 ] --

Примечание: АИ (апоптотический индекс, %); p1 – достоверноcть отличий (по АИ) от

группы контроля К0; p2 – достоверноcть отличий (по АИ) от группы АДР

В отличие от анализа деградации ДНК по данным анализа транслокации ФС иАПФ вызывали в миокарде крыс гораздо более выраженный антиапоптотический эффект. И хотя достоверным он был лишь в группе М1, в которой АИ снижался по сравнению с аналогичным показателем в группе АДР на 42% (p<0,05), еще, как минимум, в 2 случаях (на фоне максимальной дозы моэксиприла – в группе М3, и периндоприла) этот показатель уменьшался довольно существенно – на 45% и 32%, соответственно, лишь немного не дотягивая до статистически значимого результата.

 Влияние использовавшихся -АБ и иАПФ на АИ, рассчитанный на основании-1

Рис. 2. Влияние использовавшихся -АБ и иАПФ на АИ, рассчитанный на основании анализа транслокации ФС в клетках миокарда крыс при экспериментальной ХСН

Таким образом, на основании обоих проведенных методов детекции апоптоза можно утверждать, что: 1) одним из механизмов, лежащих в основе развития АДР-индуцированной кардиотоксичности и пластической ХСН у крыс, является запуск программы апоптотической гибели КМЦ; 2) -АБ, особенно ЛП III поколения небиволол и карведилол, обладают выраженным противоапоптотическим действием, реализуемым как на уровне инициаторных, так и эффекторных звеньев апоптоза, о чем говорит их тормозное влияние и на процесс специфической фрагментации ДНК, и на интраплазмолеммальную транслокацию ФС; 3) о способности иАПФ угнетающе действовать на апоптоз, в отличие от -АБ, однозначно утверждать (по крайней мере, на модели АДР-зависимой ХСН) проблематично; в любом случае, этот эффект иАПФ выражен в гораздо меньшей степени, нежели у -АБ; 4) сочетанное применение -АБ и иАПФ способствует некоторому увеличению противоапоптотической активности в миокарде по сравнению с изолированным приемом как -АБ, так и иАПФ.

Результаты вышеназванных методов оценки интенсивности апоптоза позволяют прийти к заключению, что из всего ряда -АБ оптимальным антиапоптотическим действием обладают ЛП III поколения и примкнувший к ним бисопролол. Их активность значительно превосходит таковую у -АБ II-го (атенолол и метопролол) и, тем более, I-го поколения (доказательством чего служит твердое последнее место в антиапоптотическом «рейтинге», которое занимает пропранолол).

Электронно-микроскопический анализ проявлений кардиопротек-торного эффекта изучавшихся ЛП при пластической ХСН у крыс

При сравнительной интерпретации электроннооптических снимков миокарда крыс, у которых была смоделирована экспериментальная пластическая ХСН, кардиопротекторный эффект был нами выявлен у иАПФ моэксиприла, и у 2х представителей ряда -АБ – небиволола и карведилола.

Наблюдаемое развитие АДР-индуцированной ХСН у крыс характеризуется демонстративной гетероморфностью сердечных миоцитов вентрикулярного и атриального миокарда, сопряженной с различиями в них параметров инволюционных и репаративных изменений. Ведущее значение в морфологической перестройке сердечной мышечной ткани принадлежит практически полному угнетению внутриклеточных биосинтетических процессов как основы внутриклеточной регенерации и обновления ультраструктур КМЦ. При этом в одних (немногих) КМЦ проявления торможения синтеза РНК и белка незначительны, в других – его продолжительная блокада и низкий уровень приводят к гипоплазии внутриклеточных структур, а в третьих – синтез РНК и белка подавлен полностью, что проявляется их прогрессирующей атрофией и элиминацией (рис. 3 а,б).

,б (вверху) Ультраструктурные проявления отека-2 ,б (вверху) Ультраструктурные проявления отека-3
,б (вверху) Ультраструктурные проявления отека-4 ,б (вверху) Ультраструктурные проявления отека интерстициального-5

Рис. 3 а,б (вверху) Ультраструктурные проявления отека интерстициального компонен-та миокарда и внутриклеточных изменений КМЦ ЛЖ крыс группы АДР. Ув. а) 8500;б) 4700

Рис. 3 в,г (внизу). Апоптотическая гибель КМЦ (а) и эндотелиоцита кровеносного капилляра (б) в атриальном миокарде крысы группы АДР. Ув. а) 5200; б) 7000

Фактологична и апоптотическая гибель клеток сердечной мышцы. Продолжительный выраженный отек интерстиция и процессы его структурной реорганизации приводят к развитию диффузного кардиосклероза. Реактивность тканевых элементов интерстициального компонента миокарда также сопряжена с проявлениями апоптоза эндотелиоцитов, лейомиоцитов и перицитов сосудов (рис. 3 в,г).

Для эффекта моэксиприла, более очевидного в атриальном миокарде, свойственна менее демонстративная гетероморфность КМЦ. Его стабилизирующее влияние на ядерный компартмент, на органеллы сократительного и энергетического аппаратов находило выражение в различном морфофункциональном состоянии ядрышек в кариоплазме, явном увеличении числа двухъядерных сердечномышечных клеток. Изредка, в заключительной стадии эксперимента в миокарде обнаруживались апоптотически погибающие атриальные и вентрикулярные кардиальные миоциты, которые, вероятнее всего, надо рассматривать как следствие отсроченного апоптоза. К проявлениям влияния моэксиприла относятся и характерное субсарколеммальное смещение секреторных предсердных гранул, нормализация структуры миогематического барьера признаки снижения морфофункциональной активности фибробластов, эндотелиоцитов, перицитов в интерстициальном компоненте миокарда.

Применение 1-АБ небиволола также приводило к стабилизации структуры сердечной мышечной ткани, еще характеризующейся наличием множества проявлений негативного воздействия АДР. Очевидно, что в атриальной сердечной мышечной ткани выявляемые особенности изменений её ультраструктуры выражены не столь заметно, как в желудочковой (рис. 4 а,б).

,б (вверху). Гетероморфность вентрикулярных КМЦ-6 ,б (вверху). Гетероморфность вентрикулярных КМЦ (а)-7
,б (вверху). Гетероморфность вентрикулярных КМЦ (а) и-8 ,б (вверху). Гетероморфность вентрикулярных КМЦ (а) и появление-9




Рис. 4 а,б (вверху). Гетероморфность вентрикулярных КМЦ (а) и появление 2х-ядерных атриальных КМЦ (б) в миокарде крыс группы Н1. Ув. а) 4500; б) 8500

Рис. 4 в,г. Ультраструктурные проявления активации процессов внутриклеточной регенерации КМЦ ЛЖ сердца крыс группы Н1. Ув. а) 8200; б) 9900

Тем не менее, для этой экспериментальной группы очевидны: достоверное снижение числа КМЦ с АДР-индуцированным повреждением структуры ядер и особенно ядрышек, отсутствие отсроченных апоптозов КМЦ, относительная целостность сарколеммы и межмиоцитарных вставочных дисков, сохраняющаяся дезорганизация органелл цитоплазмы, её вакуолизация, присутствие очагов внутриклеточного миоцитолизиса, низкое содержание энергетических метаболитов и обнаружение локусов внутриклеточной регенерации (рис. 4 в,г). Миокард данной группы животных характеризуется также достоверными проявлениями не только менее выраженного внутриклеточного и интерстициального отека, но и активного фиброза. Структурно-функциональная характеристика тканевых элементов эндомизия сопряжена, прежде всего, с гетероморфностью выстилающего сосуды эндотелия, участием последнего в трансэндотелиальном транспорте, проявлениями как апоптоза эндотелиоцитов, так и их новообразования, возможностью структурной реорганизации эндотелиальных клеток, перицитов и гладких миоцитов.

К морфологическим проявлениям действия карведилола (подобно уже отмеченным эффектам небиволола) на деструктивно измененный под действием АДР миокард ЛЖ и ППр крыс спустя 8-10 недель эксперимента, по нашим наблюдениям, прежде всего, относятся: заметное уменьшение гетероморфности образующих их КМЦ; наличие отсроченных признаков апоптотической гибели в эндотелии, перицитах и гладких миоцитах сосудов микроциркуляторного

,б (вверху). Гетероморфность КМЦ ЛЖ (а) и-10 ,б (вверху). Гетероморфность КМЦ ЛЖ (а) и-11
,б (вверху). Гетероморфность КМЦ ЛЖ (а) и проявления-12 ,б (вверху). Гетероморфность КМЦ ЛЖ (а) и проявления-13

Рис. 5 а,б (вверху). Гетероморфность КМЦ ЛЖ (а) и проявления внутриклеточной реге-нерации в КМЦ ППр (б) сердца крысы группы Кар1. Ув. а) 6000; б) 8500

Рис. 5 в,г (внизу). Ультраструктурные проявления аутофагии в атриальных миоцитах ППр сердца крыс групп Н1 (а) и Кар1 (б). Ув. а) 8200; б) 6800

русла; уменьшение отека внутриклеточного и интерстициального отека миокарда; торможение фиброзирования интрамиокардиальной стромы; активация процессов внутриклеточной регенерации КМЦ; де- и редифференцировка ЭТЦ и перицитов некоторых кровеносных капилляров (рис. 5 а-г).

Кардиопротекторное действие комбинации небиволола с моэксиприлом при антрациклиновой ХСН проявляется не только менее выраженными различиями структурно-функциональных характеристик КМЦ, но и достоверном уменьшением степени внутриклеточного и интерстициального отека. В завершающие сроки эксперимента для многих из них и в вентрикулярном, и в атриальном миокарде характерно медленное развертывание внутриклеточных репаративных процессов, сопровождающихся соответствующими изменениями структуры ядерного компартмента, появлением свободных рибосом и полисом в цитоплазме, нормализацией ультраструктуры сарколеммы, вставочных дисков, миофибрилл и МХ, СПР и т.д. (рис. 6 а-г). Эффектом воздействия вышеперечисленных ЛП объясняется также прекращение апоптотической гибели и увеличение числа двухъядерных КМЦ (особенно в миокарде предсердия), подтверждающих возможность пролиферативных процессов в сердечной мышечной ткани. Вполне возможно и существенное влияние ЛП на образование и распределение, депонирование и выведение содержимого секреторных предсердных гранул.

,б (вверху), в,г (внизу). Ультраструктурные-14 ,б (вверху), в,г (внизу). Ультраструктурные-15
,б (вверху), в,г (внизу). Ультраструктурные проявления-16 ,б (вверху), в,г (внизу). Ультраструктурные проявления-17


Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 9 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.