WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 9 |

Анализ возможных механизмов фармакологической реверсии кардиального ремоделирования при хронической сердечной недостаточности

-- [ Страница 6 ] --

Рис. 6 а,б (вверху), в,г (внизу). Ультраструктурные проявления внутриклеточной реге-нерации КМЦ, ЭТЦ и лейомиоцитов кровеносных сосудов в миокарде ППр крыс группы НМ.

Ув. а) 7200; б) 11000; в) 4500; г) 8200

У претерпевающего морфологическую перестройку интерстициального компонента миокарда весьма сбалансировано морфофункциональное состояние ЭТЦ сосудов микроциркуляции, адвентициальных клеток и перицитов, фибробластов. В отношении указанных элементов интерстиция у комбинации моэксиприл + небиволол можно предполагать наличие антипролиферативного эффекта. Обнаруживаемое ослабление явлений фиброза миокарда коррелирует с проявлениями незначительной биосинтетической активности фибробластов. Слабый трансэндотелиальный везикулярный транспорт, видимо, компенсируют многочисленные участки истончения цитоплазмы эндотелия сосудов микроциркуляции, способного к глубокой адаптивной «омолаживающей» реорганизации и редифференцировке (возможно и новообразование кровеносных капилляров). Интенсивны проявления внутриклеточных биосинтетических процессов в гладких миоцитах артериол и мелких артерий.

Таким образом, результаты проведенного электронно-микроскопического анализа позволяют не только обстоятельно охарактеризовать ультраструктурные проявления и механизмы развития кардиопротекторного эффекта небиволола, карведилола и моэксиприла, но и свидетельствуют о понижении частоты регистрации апоптотически измененных клеток в атриальном и вентрикулярном миокарде на фоне названных -АБ и и АПФ по сравнению с контролем II уровня, подтверждая сделанные нами выводы о наличии у всех 3х вышеуказанных ЛП антиапоптотической активности в отношении КМЦ.

Влияние изучавшихся ЛП на обмен полиаминов в миокарде при моделировании экспериментальной ХСН у крыс

В ходе исследований обмена аргинина при АДР-индуцированной ХСН у крыс мы обнаружили, что по сравнению с контролем АДР вызывает вариабельную модуляцию уровня полиаминов (ПА) в миокарде, которая характеризуется значительным подъемом содержания путресцина на фоне выраженного снижения содержания высших ПА (спермидина и спермина) (рис. 7). Прием как -АБ (небиволола и карведилола), так и иАПФ (правда, в меньшей степени) приводил к значительному понижению концентрации путресцина и увеличению – спермидина со спермином, таким образом частично нивелируя и восстанавливая нарушенный баланс между путресцином и высшими ПА.

Подобную динамику содержания ПА в миокарде крыс при АДР-индуци-рованной СН и ее реверсию на фоне -АБ можно объяснить с позиций двойственного влияния этих метаболитов аргинина на процессы клеточного роста и гибели (в первую очередь, апоптоза). Известно, что истощение запасов высших ПА провоцирует торможение клеточного роста и индуцирует апоптоз (Z. Wang, 2004). Причем, что немаловажно, апоптоз-стимулирующие эффекты ПА связывают преимущественно с путресцином, в то время как спермидин и спермин чаще всего фигурируют в качестве активаторов клеточного роста.

Специфичной чертой метаболизма ПА является наличие у них т.н. цикла интерконверсии, в ходе которого происходит взаимопревращение ПА друг в друга. Сначала путресцин преобразуется в спермидин, а затем спермидин – в спермин путем последовательного присоединения пропиламиновых групп в ходе реакций, катализируемых, соответственно, спермидин- и сперминсинтазой. Примечательно, что этот цикл предусматривает и ретроконверсию спермина и спермидина в путресцин. В процессе ретроконверсии высших ПА происходит продукция и накопление в тканях больших количеств перекиси водорода Н2O2 и 3-аминопропиональдегида (3-АПА), известных как мощные индукторы клеточного повреждения и апоптоза (K. Niiranen, 2002).

 Влияние применявшихся -АБ и иАПФ на уровень полиаминов и агматина в-18

Рис. 7. Влияние применявшихся -АБ и иАПФ на уровень полиаминов и агматина в миокарде крыс при экспериментальной пластической ХСН

Таким образом, cудя по всему, при адриамициновой ХСН происходит нарушение существующего в норме баланса между уровнями путресцина в миокарде, с одной стороны, и спермидина со спермином, с другой. Сдвиг существующего равновесия в пользу путресцина приводит не только к повышению его уровня в сердечномышечной ткани, но и накоплению в миокарде токсических метаболитов – индукторов апоптоза (Н2O2 и 3-АПА), что вполне согласуется с данными, в том числе продемонстрированными нами, о роли апоптоза в патогенезе АДР-опосредованной кардиотоксичности.

Пролонгированное использование -АБ при пластической ХСН у крыс приводит к частичному восстановлению нарушенного баланса между содержанием путресцина и спермидина со спермином. Как следствие этого, вызванное ими повышение уровней высших ПА, сдерживающих проапоптотический потенциал путресцина и стимулирующих процессы клеточной пролиферации, не только может привести к подавлению процесса миокардиального апоптоза, но и выступать в качестве одного из компонентов механизма кардиопротекторного действия -АБ. Необходимо также подчеркнуть, что увеличение активности высших ПА, способных стимулировать пролиферативные процессы, прекрасно согласуется с полученными данными о повышении пролиферативного потенциала КМЦ, свидетельством которого, в частности, была выраженная активация полиплоидизации КМЦ на фоне -АБ, выявленная нами при проведении электронно-микроскопического анализа.

Влияние изучавшихся ЛП на содержание TGF-1 в плазме крови при экспериментальной ХСН у крыс





Из представленных в табл. 3 данных видно, что по сравнению с интактными животными группы К0 при развитии пластической ХСН (группа АДР) в плазме крови крыс происходит выраженное повышение активности TGF-1, составляющее 32,6% (p<0,01) и свидетельствующее о высокой интенсивности процессов пролиферации соединительной ткани, лежащих в основе фиброза. Регулярное применение как -АБ, так и иАПФ сопровождается достоверным уменьшением уровня TGF-1 в крови у крыс с ХСН, причем в отличие от ряда других проведенных исследований, антифиброзирующее влияние представителей обеих групп ЛП примерно равноценное. В оптимальных дозах -АБ небиволол и карведилол, а также иАПФ моэксиприл приводят к уменьшению концентрации TGF-1 на 24,1%; 22% и 20,6%, соответственно. Увеличение дозы и небиволола, и моэксиприла не приводило к равнозначному усилению их эффекта. Так, прием небиволола в максимально высокой из использованных дозировок приводил к усилению антифиброзирующего эффекта всего на 1,5%, а эффект моэксиприла, судя по нашим результатам, даже несколько ослабевал.

Таблица 3. Влияние -АБ и иАПФ на содержание TGF-1 в плазме крови при экспериментальной ХСН у крыс

Группа Группа (расшифровка) TGF-1, пг/мл p1 p2
1 K0 контроль 32,8 ± 0,48 - p < 0,01
2 АДР адриамицин 43,51 ± 0,52 p < 0,01 -
3 Км контроль (моэксиприл) 33,28 ± 0,71 p > 0,05 p < 0,01
4 Кн контроль (небиволол) 34,13 ± 0,51 p > 0,05 p < 0,01
5 Кмн контроль (моэксиприл + небиволол) 33,07 ± 0,67 p > 0,05 p < 0,01
6 Н1 небиволол I 33,03 ± 0,95 p > 0,05 p < 0,01
7 Н2 небиволол II 44,81 ± 0,76 p < 0,01 p > 0,05
8 Н3 небиволол III 32,39 ± 0,82 p > 0,05 p < 0,01
9 М1 моэксиприл I 34,54 ± 1,03 p > 0,05 p < 0,01
10 М2 моэксиприл II 45,56 ± 0,74 p < 0,01 p > 0,05
11 М3 моэксиприл III 36,1 ± 0,88 p > 0,05 p < 0,05
12 НМ небиволол + моэксиприл 28,76 ± 0,74 p < 0,05 p < 0,01
13 Кар1 карведилол I 33,94 ± 0,93 p > 0,05 p < 0,01


Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 9 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.