WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 8 |

Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений

-- [ Страница 2 ] --
  1. Комплексный подход к прогнозу и составляющие его теоретические концепции являются методологической основой для разработки компьютерных систем прогноза биологической активности химических соединений. В рамках комплексной методологии создана ИТ «Микрокосм» – высокоэффективная информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений.
  2. Новая информационная технология позволяет с высокой точностью проводить прогноз наличия и уровня 33 видов фармакологической активности структурно-разнородных соединений и 30 видов фармакологической активности структурно-сходных соединений и осуществлять на этой основе эффективный направленный поиск высокоактивных веществ с заданным фармакологическим действием – в том числе, для солей и молекулярных комплексов этих соединений.
  3. Разработанная информационная технология успешно использована для прогноза наличия и уровня фармакологической активности смесей индивидуальных веществ, с учетом синергизма компонентов.
  4. На основе созданной информационной технологии проведен анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания H1-, H2- и H3-гистаминовых рецепторов и построены содержательные модели этих сайтов.
  5. С помощью новой информационной технологии с высокой достоверностью выполнена оценка канцерогенной опасности производных сульфенамидов и уровень острой токсичности производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов.
  6. С применением новой информационной технологии среди производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, адамантана, ГАМК и пирролидона в эксперименте найдены 182 вещества с высоким уровнем следующих видов активности: -опиоидной агонистической, P2Y1-антипуринергической, 5-HT3-антисеротониновой, антиагрегантной, гемореологической, антиаритмической, антиоксидантной, антиортовирусной, ноотропной, противоишемической; из них 30 соединений рекомендованы для углубленных экспериментальных фармакологических исследований.

Апробация работы. В 2000 - 2009 гг. материалы диссертации докладывались и обсуждались на V традиционной на­учно-технической конференции стран СНГ «Процессы и оборудование экологических производств», Волгоград, 2000; 13-й Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях», Ростов-Великий, 2000; 1-й Российской электронной конференции по биоинформатике, Москва, 2000; Международном экологическом конгрессе «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности», Санкт-Петербург, 2000; Международной научно-технической конференции «Современ­ные информационные технологии», Пенза, 2000; Международной научно-практической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах», Новочеркасск, 2000; Международной научно-практической конференции «Современная техника и технологии в медицине и биологии», Новочеркасск, 2001; Международной научно-практической конференции «Развивающиеся интеллектуальные системы автоматизированного проектирования и управление», Новочеркасск, 2001; Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений», Волгоград, 2001; Первой Национальной конференции «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины», Москва, 2002; Международных научно-технических конференциях «Информационные технологии в образовании, технике и медицине», Волгоград, 2000, 2004; I и II Российских школах-конференциях «Молекулярное моделирование в химии, биологии и медицине», Саратов, 2002, 2004; Третьей Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения, Москва, 2004; 16-th International Congress of Chemical and Process Engineering, Praha, 2004; 1-м Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки», Самара, 2005; X и XI Международных научно-технических конференциях «Наукоемкие химические технологии», Волгоград, 2004, Самара, 2006; II и III Всероссийских конференциях с международным участием «Новые информационные технологии в медицине», Волгоград, 2006, 2008; 2-й, 3-й, 4-й, 5-й и 6-й Всероссийских конференциях «Молекулярное моделирование», Москва, 2001, 2003, 2005, 2007, 2009; Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxocology and Pharmacology Integrating Internet Recources, Moscow, 2007; III Съезде фармакологов России «Фармакология – практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007; IX, XI, XIV, XV и XVI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2002, 2004, 2007, 2008, 2009.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 152 печатные работы, в том числе 1 монография, 9 авторских свидетельств, 1 депонированная рукопись и 67 статей, из которых 15 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 428 страницах, иллюстрирована 84 таблицами и 56 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2 - 6), обсуждения результатов (глава 7), выводов, приложения и приложения на CD-ROM. Список литературы включает 218 отечественных и 404 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Банки данных по структуре и активности химических соединений

По доступным первоисточникам сформированы 4 банка данных по структуре и биологической активности известных веществ: 1) 11629 лекарственных соединений, 1110 видов активности; 2) 275 соединений, испытанных на ноотропную активность; 3) 1992 соединения, испытанные на 7 видов антивирусной активности; 4) 1033 канцерогенных соединения. Исходные данные верифицировались по разработанной методике, включающей перекрестную проверку по разным первоисточникам структурных формул соединений и значений их активности. Химическая и фармакологическая информация вводилась в память компьютера с помощью редакторов GRR ИТ «Микрокосм» [Кочетков А. Н. и др., 1991], MDL® ISIS/Draw [Symyx® MDL, 2008] и ACD/ChemSketch Freeware [ACD/Labs, 2008]. Всего в созданных банках данных содержатся сведения о 14929 веществах по 1119 видам активности.





На основе банков данных сформированы рабочие базы данных (обучающие выборки) по 34 видам активности: нейролептическая, транквилизирующая, антидепрессантная, ноотропная, анальгетическая наркотическая, местноанестезирующая, спазмолитическая, антиангинальная, кардиотоническая, гипогликемическая, анаболическая, антисептическая, лепростатическая, туберкулостатическая, фунгицидная, анти-ВИЧ, антигерпесвирусная, антипарамиксовирусная, антипикорнавирусная, антиреовирусная, антиортовирусная, противолейкозная, противоопухолевая, антиоксидантная, -опиоидная агонистическая, 5-HT2-антисеротониновая, 5-HT3-антисеротониновая, H1-антигистаминная, H2-антигистаминная, H3-антигистаминная, H3-агонистическая, P2Y1-антипуринергическая, канцерогенная. Экспертная оценка уровня активности проводилась по следующим градациям: 1) «высокоактивно» – вещество проявляет длительный выраженный эффект в малых дозах/концентрациях (в сравнении с другими подобными соединениями), либо превосходит по активности общепринятый препарат сравнения; 2) «умеренноактивно» – вещество проявляет длительный выраженный эффект в больших дозах/концентрациях или кратковременный выраженный эффект в малых дозах/концентрациях, либо менее активно, чем препарат сравнения, но сопоставимо по активности с другими препаратами этой группы; 3) «активно» – оценка уровня активности вещества затруднительна из-за недостатка информации; 4) «неактивно» – вещество достоверно не имеет данной активности. Всего в 34 базах данных содержится 10703 структур соединений.

В ВолГМУ исследованы 1487 новых химических соединений (производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, адамантана, ГАМК и пирролидона), которые были выборочно изучены на 36 видов фармакологической активности: антирадикальную, антиоксидантную, антирадиомиметическую, влияние на фосфодиэстеразу цАМФ, антикальмодулиновую, 5-HT2-антисеротониновую, 5-HT3-антисеротониновую, H1-антигистаминовую, H2-антигистаминовую, H3-гистаминовую агонистическую, P2Y1-антипуринергическую, -опиоидную агонистическую, блокирование кальциевых каналов, антиагрегантную, гемореологическую, спазмолитическую, антиаритмическую, миокардиальную антигипоксическую, противоишемическую, местноанестезирующую (поверхностную, инфильтрационную и проводниковую), гипотензивную, гипогликемическую, антисекреторную, противоязвенную, антидепрессантную, ноотропную, церебропротекторную, общую антигипоксантную, влияние на общую физическую работоспособность, острую токсичность (при двух способах введения), мутагенную. Эксперименты выполнены научными коллективами кафедры фармакологии ВолГМУ, НИИ фармакологии ВолГМУ, ВНЦ РАМН и АВО, кафедры фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, НИИ по биологическим испытаниям химических соединений (Купавна, Московской обл.), НИИ кардиологии Томского НЦ СО РАМН, кафедры фармакологии Кубанского государственного медицинского университета (Краснодар).

На основе этого массива информации сформированы 4 банка данных, содержащие структурные формулы новых соединений и экспериментальные данные по их фармакологической активности: 1) 1312 производных 17-ти типов конденсированных азотсодержащих гетероциклов, 32 вида активности; 2) 112 адамантил-производных имидовых кислот; 3) 11 адамантил-производных биологически активных веществ; 4) 52 производных ГАМК и пирролидона, 1 вид активности. Дополнительно в банки были включены полуколичественные оценки экспериментальных показателей активности веществ. Границы классов активности определялись: 1) в результате кластерного анализа непрерывных показателей двумя методами – гистограмм и расстояний [Мандель И. Д., 1988]; 2) на основе активности препаратов сравнения; 3) формальным способом. Всего в созданных банках данных содержатся сведения о 1487 соединениях по 33 видам активности.

На основе этих банков данных по каждому виду активности и каждому градированному ее показателю для испытанных соединений сформированы 43 рабочие базы данных (обучающие выборки) общим объемом 5881 структура.

По всем 77 базам данных созданы рабочие наборы файлов для последующей обработки в ИТ «Микрокосм». Структурные формулы всех соединений и оценки их активности приведены в CD-приложении к диссертации.

Новые химические соединения

По прогнозу были испытаны следующие существующие и вновь синтезированные вещества: 213 производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов (синтезированы в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета, Ростов-на-Дону) – имидазола (5 веществ), индола (20 веществ), бензимидазола (14 веществ), N9-имидазо[1,2-a]бензимидазола (130 веществ), N1-имидазо-[1,2-a]бензимидазола (27 веществ), N9-2,3-дигидро-имидазо[1,2a]бензимидазола (5 веществ), 2,3,4,10-тетрагидро-пиримидо-[1,2a]бензимидазола (3 вещества), пиразоло[1,5-a]бензимидазола (2 вещества), пирроло[1,2-a]бензимидазола (3 вещества), 1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола (1 вещество), перимидина (1 вещество), имидазо[2,1-a]изохинолина (1 вещество), 1,2,4-триазино[3,2-a]бензимидазола (1 вещество); четыре 1-адамантил-производных имидовых кислот (синтезированы в Волгоградском государственном техническом университете); одно 1-адамантил-производное биологически активных соединений (синтезировано в Волжском политехническом институте ВолгГТУ); три производных 4-фенил-пирролидона-2 (синтезированы в Российском государственном педагогическом университете им. А. И. Герцена, Санкт-Петербург)

1. Изучаемые вещества представляют собой соли с неорганическими и органическими кислотами и основаниями, либо соединения без солеобразующих компонентов. Они являются порошками белого или желтого цвета, большинство растворимы в воде, на воздухе в твердом виде и в растворе устойчивы. Подтвержденная чистота образцов составляла не менее 98 %. Строение установлено современными методами хромато-масс-, ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Методы экспериментального изучения фармакологической активности

Эксперименты выполнены на 750 половозрелых неинбредных белых мышах обоего пола массой 18 - 22 г, 482 половозрелых неинбредных белых крысах обоего пола массой 180 - 300 г, 21 половозрелой неинбредной морской свинке обоего пола массой 350 - 550 г, образцах крови 45 кроликов породы «Шиншилла» массой 4,0 - 4,5 кг, 15 беспородных кошках обоего пола массой 4,0 - 4,5 кг, 516 высевах индикаторных штаммов TA100, TA98 и TA97 Salmonella typhimurium. Животные содержались в условиях вивария ВолГМУ с естественным световым режимом на стандартной диете [ГОСТ Р 5025892], с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [2007] и правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ [ГОСТ Р 51000.396, ГОСТ Р 51000.496]. Забой животных проводился согласно требований «Международных рекомендаций по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» [2007].

Следующие эксперименты были проведены in vitro. Антиоксидантные свойства веществ исследовали на модели аскорбат-индуцируемого ПОЛ гомогенатов печени крыс [Ланкин В. З. и др., 1975]. Исследование 5-НТ3-антисеротониновой активности проводили на изолированных предсердиях морских свинок [Nishio H. et al., 1996]. Действие на P2Y1-рецепторы оценивали на модели АДФ-индуцированной активации тромбоцитов кролика методом малоуглового светорассеяния [Деркачев Э. Ф. и др., 1998]. Влияние на -опиоидные рецепторы определяли на модели активации тромбоцитов кролика методом малоуглового светорассеяния [Деркачев Э. Ф. и др., 1998]. Антиагрегантную активность определяли на тромбоцитах кролика методом [Born G., 1962] в модификации [Габбасов З. А. и др., 1989]. Гемореологическую активность изучали на модели гипертермического воспроизведения нарушений реологических свойств крови [Плотников М. Б. и др., 1996]. Спазмолитическую активность определяли по методу [Хаджай Я. И. и др., 1966] в модификации [Бобков Ю. Г. и др., 1967] на изолированной тонкой кишке крыс. Антиаритмическую активность оценивали на изолированном предсердии крыс по методу [Зайдлер Я. И., 1967]. Мутагенную активность проверяли в тесте Эймса [Maron D. M. et al., 1983; Оценка мутагенности …, 1994] на индикаторных штаммах Salmonella typhimurium.

Следующие исследования были проведены in vivo. Противоишемическую активность веществ изучали на кошках по методу [Голдштейне Г. Х. и др., 1984] в модели ишемии миокарда. Антидепрессантную активность исследовали на крысах-самках с использованием комплекса поведенческих тестов [Ковалев Г. В., 1990; Буреш Я. и др., 1991]. Ноотропную активность оценивали на крысах-самках в модели обучения животных по методу выработки условной реакции пассивного избегания [Ковалев Г. В., 1990]. Острую токсичность определяли на мышах по общепринятой методике [Беленький М. Л., 1963]

2.

Статистическую обработку результатов экспериментов проводили в пакете прикладных программ «Statistica 6.0» (StatSoft, США) с использованием стандартных параметрических и непараметрических методов.

Компьютерные программы прогноза фармакологической активности химических соединений

Использовались следующие оригинальные программы ИТ «Микрокосм». ActUtil – присваивает метки уровня активности соединениям обучающей или тестовой выборки и формирует рабочие файлы для прогноза заданного вида активности. MixUtil – формирует смеси разного качественного и количественного состава по структурам индивидуальных химических соединений. TranQL2 – транслирует структуры соединений обучающей или тестовой выборки в базовые дескрипторы языка QL. MakeData – разворачивает базовое QL-описание структуры соединений в полную матрицу данных, содержащую упакованное описание структуры всех соединений по всем 11 типам QL-дескрипторов. Testing – рассчитывает по обучающей выборке параметры решающих правил для различных стратегий прогноза; производит четырьмя способами автотестирования оценку распознающей и прогностической способностей трех стратегий и четырех методов прогноза; выполняет прогноз активности неиспытанных соединений с использованием любой стратегии или метода. TestPrognResult – проверяет спектр прогнозных оценок активности на непротиворечивость. FarmFor – проводит оценку по гипергеометрическому критерию статистической достоверности QL-признаков наличия/отсутствия заданного уровня активности (рассчитывает фармакофоры).

Всего программный комплекс ИТ «Микрокосм» (версия 4.3, сентябрь 2007 г.) состоит из 16 программ общим объемом более 43 тыс. строк.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 8 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.