WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 8 |

Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений

-- [ Страница 4 ] --

С помощью найденных решающих правил выполнен направленный поиск производных адамантана с высокой антиоксидантной активностью. Среди десяти адамантановых аналогов биологически активных веществ только в структуре 3-(1-адамантиламино)-1H-пиразол-5-ола присутствует оксиароматическая группа, которая часто встречается в веществах-антиоксидантах. В связи с этим был выполнен прогноз уровня антиоксидантной активности этого соединения совместно по рисковой стратегии, методом ближайшего соседа и методом 2D-сходства к структурам трех известных антиоксидантных веществ. Оказалось, что данное производное адамантана должно проявлять выраженную антиоксидантную активность. В последующих экспериментах установлено, что это вещество превосходит по активности препараты сравнения: в 1,12 раза ионол и в 1,28 раза тролокс С.

Такая характеристика моделей обобщенных образов, как число видов QL-дескрипторов на одно соединение, является показателем химического разнообразия веществ различных фармакологических групп. Например, рассчитанное по обучающей выборке известных 5HT2антагонистов значение этого параметра равно 141,8. Данные соединения являются весьма структурно-разнородными, поэтому при поиске новых веществ с указанным видом активности лучше использовать рисковую стратегию прогноза, максимально учитывающую новизну химической струк­туры. Намного менее структурно-разнородными являются соединения-нейролептики, для которых найденный по обучающей выборке показатель разнообразия равен 14,1. При поиске новых веществ с этим видом активности рациональнее применять консервативную стратегию. Таким образом, уже на стадии предварительного анализа обучающих выборок можно определить принципиальные особенности поиска новых соединений с различными видами активности.

Прогноз и экспериментальная проверка вида фармакологической активности структурно-сходных соединений

Поскольку скрининг всегда планируется, большинство производных одного химического ряда в первичных испытаниях показывают наличие активности. В этом случае класс «активные» составляют соединения с выраженной активностью, т. е. очень высокоактивные, высокоактивные и умеренноактивные, а класс «неактивные» – вещества низкоактивные, неактивные и с инверсным эффектом. Процент найденных в первичном скрининге активных (высокоактивных) соединений является оценкой точности некомпьютерного, интуитивного поиска.

Проверка прогноза выраженной активности среди структурно-сходных производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов была проведена для 29 видов фармакологической активности. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии колеблется от 47 до 95 %; по нормальной стратегии – от 61 до 90 %; по рисковой стратегии – от 61 до 93 %. При использовании разных стратегий найдено адекватных прогнозных зависимостей: для консервативной – 14, для нормальной – 15, для рисковой – 18. В случае применения лучшей из трех стратегий адекватный прогноз возможен для 22 из 29 видов активности.

Совпадение результатов прогноза по всем трем стратегиям существенно повышает надежность прогноза. В этом случае даже не очень достоверные решающие правила могут давать хорошие результаты. Указанный подход был проверен в скользящем контроле на 7 видах активности производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, для которых не было получено адекватных прогнозных зависимостей. Прирост точности прогноза, в сравнении с консервативной стратегией, достиг 31,5 %, что свидетельствует об эффективности такой методики.

Дополнительно к основному методу совместного применения трех стратегий для прогноза в ИТ «Микрокосм» используются два вспомогательных подхода.

Метод сходства к эталонным структурам основан на сравнении структур новых соединений со структурами-стандартами. В качестве эталонов используются три наиболее хорошо прогнозируемых соединения, из класса активных, и три самых активных соединения. Например, для противоязвенной активности конденсированных азотсодержащих гетероциклов не получено адекватных решающих правил, а совместное применение трех стратегий не привело к увеличению точности прогноза. Однако методом сходства к эталонным структурам найдены три соединения с высокой противоязвенной активностью. Эталонные структуры могут выступать как основа для направленного конструирования новых высокоактивных соединений, типичных по строению для данного химического класса.

Прогноз по наличию фармакофоров – вероятность проявления активности увеличивается, если в структуре соединения присутствует один или несколько фармакофоров. ИТ «Микрокосм» позволяет выявлять потенциальные фармакофоры в виде статистически значимых QL-признаков активности. Например, для класса конденсированных азотсодержащих гетероциклов получено 195 значимых QL-признаков противоязвенной активности (p  0,05). Найдены три соединения, структуры которых включают потенциальные фармакофоры – все они оказались высокоактивными. Наряду с эталонными структурами, потенциальные фармакофоры также можно использовать для направленного конструирования новых высокоактивных соединений. Альбом фармакофоров по градациям «активно» и «высокоактивно» для разных показателей 29 видов фармакологической активности производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов приведен в CD-приложении к диссертации.

Среди неиспытанных соединений наиболее интересны те, для которых в прогнозе получена оценка «высокоактивно» по всем трем стратегиям. Отношение общего числа неиспытанных соединений к числу таких перспективных веществ отражает сокращение объема экспериментальных работ при использовании виртуального скрининга, в сравнении с полным испытанием всех соединений. Для 29 видов активности в классе конденсированных азотсодержащих гетероциклов этот показатель в среднем равен 39,0 раза, что свидетельствует о высокой эффективности использования ИТ «Микрокосм» для оптимизации экспериментальных исследований.





Направленный поиск активных производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов. Для семи актуальных в научном отношении и социально востребованных видов активности был проведен направленный поиск производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов с уровнем активности «высокая» (см. ниже). В этом случае процент найденных соединений с выраженной активностью характеризует экстраполяционную способность прогнозных зависимостей, а отношение экстраполяционной способности к точности интуитивного прогноза – эффективность компьютерного поиска.

Антиоксидантная активность. Из 831 нового соединения испытано по прогнозу в пяти сериях исследований 55 веществ. Точность прогноза выраженной активности (экстраполяционная способность) достигала 91,7 %, что в 2,03 раза превысило точность первичного некомпьютерного поиска.

-опиоидная агонистическая активность. Из 1219 новых соединений испытано по прогнозу в трех сериях исследований 43 вещества. Экстраполяционная способность достигала 72,2 %, что в 3,28 раза выше точности интуитивного прогноза.

Антиагрегантная активность. Из 842 новых соединений испытано по прогнозу в трех сериях исследований 65 веществ. В двух сериях экстраполяционная способность достигала 100 %, при эффективности прогноза 2,04 раза.

Гемореологическая активность. Из 1007 новых соединений испытано по прогнозу в трех сериях исследований 36 веществ. В этом случае экстраполяционная способность также достигала 100 %, а эффективность составила 1,63 раза.

Антиаритмическая активность. Из 862 новых соединений испытано по прогнозу в трех сериях исследований 44 вещества. Во всех сериях была достигнута экстраполяционная способность 100 %, при эффективности 2,07 раза.

P2Y1-антипуринергическая активность. Из 1174 новых соединений испытано по прогнозу в двух сериях исследований 36 веществ. Достигнута экстраполяционная способность 60 %, а эффективность – 1,16 раза.

5-HT3-антисеротониновая активность. Из 168 новых соединений испытано по прогнозу два вещества. Экстраполяционная способность составила 100%, эффективность 1,56 раза.

Итоги независимой экспериментальной проверки результатов компьютерного прогноза. Всего по прогнозу на 7 видов активности в 20 сериях исследований испытано 281 новое производное азотсодержащих гетероциклов (табл. 1). Максимальная средняя по сериям исследований экстраполяционная способность (точность прогноза выраженной активности) была получена для антиаритмической и 5-HT3-антисеротониновой активностей – 100 %; эффективность поиска составила 2,07 и 1,56 раза, соответственно. Однако наибольшая средняя эффективность поиска получена в случае -опиоидной агонистической активности – 2,96 раза. Средняя по всем видам активностей экстраполяционная способность составила 81,3 %, а эффективность поиска 1,79 раза.

Таблица 1

Итоговые результаты независимой экспериментальной проверки наличия различных видов фармакологической активности у высокоактивных по прогнозу производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов

Вид активности Число соединений Экстраполяционная способность, % 3) Эффективность 4)
Испытанные 1) Активные 2)
Антиоксидантная 55 35 63,6 1,41
-опиоидная агонистическая 43 28 65,1 2,96
Антиагрегантная 65 64 98,5 2,01
Гемореологическая 36 30 83,3 1,36
Антиаритмическая 44 44 100,0 2,07
P2Y1-антипуринергическая 36 21 58,3 1,13
5-HT3-антисеротониновая 2 2 100,0 1,56
Всего по семи активностям 281 224 81,3 1,79


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 8 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.