WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 


Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 8 |

Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений

-- [ Страница 5 ] --

Примечание. 1. Соединения с достоверной прогнозной оценкой «высокоактивно».

2. Соединения с высокой или умеренной экспериментальной активностью.

3. Отношение числа активных соединений к числу испытанных соединений.

4. Отношение экстраполяционной способности к точности интуитивного прогноза.

Прогноз и экспериментальная проверка уровня фармакологической активности структурно-сходных соединений

Наиболее интересным при направленном поиске в узких рядах является высокий уровень активности. В классе конденсированных азотсодержащих гетероциклов была выполнена проверка прогноза высокой фармакологической активности для 29 ее видов. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии колеблется от 54 до 99 %; по нормальной стратегии – от 63 до 90 %; по рисковой стратегии – от 58 до 90 %. При использовании консервативной стратегии получено только 7 адекватных прогнозных зависимостей; при использовании нормальной стратегии – 18 адекватных прогнозных зависимостей; рисковой стратегии – 20 адекватных прогнозных зависимостей. При использовании лучшей из трех стратегий адекватный прогноз высокого уровня возможен для 24 из 29 видов активности.

Совместное применение трех стратегий с проверкой спектра прогнозных оценок на непротиворечивость. Основано на сопоставлении для прогнозируемых соединений расчетных спектров их активности, полученных для всех ее градаций по трем стратегиям прогноза, с экспериментально детерминированными шаблонами уровней активности. Чем выше соответствие спектра прогнозных оценок экспериментальному шаблону, тем более достоверен прогноз. При полном соответствии все прогнозные оценки градации «высокая» по трем стратегиям положительны, остальные значения в трех наборах оценок должны соответствовать шаблону. Структура с такими прогнозными характеристиками с очень высокой достоверностью должна обладать высокой активностью. Применение данного способа прогноза позволяет в значительной мере компенсировать ошибки классификации, которые возникают при использовании для прогноза недостаточно адекватных решающих правил.

Например, для высокого уровня антиагрегантной активности в ряду конденсированных азотсодержащих гетероциклов не получено ни одной адекватной прогнозной зависимости. С использованием указанного совместного подхода среди этих соединений был проведен эффективный направленный поиск веществ с высоким антиагрегантным действием (см. ниже). Для соединения RU-0101 расчетные оценки высокой активности положительны по всем трем стратегиям, а спектр прогнозных оценок полностью соответствует экспериментальному шаблону. При испытании это вещество оказалось в 1,86 раза более активным, чем препарат сравнения дипиридамол.

Направленный поиск высокоактивных производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов. Прогноз высокого уровня семи актуальных видов активности выполнялся по различным схемам, совместно по трем стратегиям, с проверкой спектра прогнозных оценок на непротиворечивость. Вещества для испытаний отбирались в порядке уменьшения числа расчетных оценок «высокоактивно» (от трех до одной) и коэффициента соответствия спектра прогнозных оценок (от единицы до нуля).

Антиагрегантная активность. Прогноз с применением совместного подхода высокого уровня этой активности оказался весьма эффективным, хотя адекватных решающих правил отдельно по стратегиям получить не удалось. Из 842 неиспытанных соединений по прогнозу в трех сериях исследований изучено 65 веществ, из которых 48 оказались высокоактивными. Из этих 48 соединений 12 более активны, чем препарат сравнения дипиридамол и ранее найденное вещество-лидер RU-1202, а 28 соединений сопоставимы по активности c дипиридамолом, из них 21 сопоставимо с RU-1202. Самое активное из найденных веществ RU-0101 (дигидрохлорид 2-фенил-3-гидроксиметил-9-диэтиламиноэтил-имидазо[1,2-a]бензимидазола) в 1,86 раза превышает по активности дипиридамол и в 1,84 раза RU-1202. Точность прогноза высокого уровня антиагрегантной активности достигает 82,6 %, что в 3,62 раза превышает точность интуитивного прогноза.

-опиоидная агонистическая активность. Адекватное решающее правило получено только для нормальной стратегии, но и в этом случае прогноз высокого уровня активности совместным способом оказался очень эффективным. Из 1219 новых соединений испытано по прогнозу в трех сериях исследований 43 вещества, из них 22 оказались высокоактивными. Три соединения более активны, чем препарат сравнения селективный опиоидный агонист U-50488 и ранее найденное без применения компьютерного прогноза вещество-лидер RU-0068; одно вещество сопоставимо с ними по активности. Наиболее активное из найденных веществ RU-1203 (дигидрохлорид 2-p-фторфенил-9-пирролидиноноэтил-имидазо[1,2-a]бенз-имидазола) в 3,84 раза более активно, чем U-50488 и в 5,37 раза, чем RU-0068. Максимальная точность прогноза высокого уровня -опиоидной агонистической активности составляет 55,6 %, что соответствует эффективности поиска 4,21 раза.

Антиоксидантная активность. Высокий уровень этой активности адекватно прогнозируется по всем трем стратегиям. По совместному методу прогноза из 831 нового соединения в пяти сериях экспериментов исследовано 55 веществ, из которых 24 показали высокую активность. Из них восемь более активны, чем препарат сравнения тролокс С, а 16 соединений сопоставимы с ним по активности. Три вещества превышают активность ранее найденного без применения ИТ «Микрокосм» соединения-лидера RU-0185, семь сопоставимы с ним. Самое активное из найденных веществ RU-0642 (сульфат 2-p-метоксифенил-3-фенил-4-морфолиноэтил-пирроло[1,2-a]бензимидазола) превышает активность тролокса С в 2,56 раза и RU-0185 в 1,47 раза. Наибольшая точность прогноза высокой антиоксидантной активности равна 75,0 %, а эффективность поиска достигает 3,29 раза.





Гемореологическая активность. Адекватное решающее правило удалось получить только по рисковой стратегии, поэтому также использовался совместный прогноз высокого уровня активности. Всего в трех исследованиях из 1007 неиспытанных соединений по прогнозу изучено 36 веществ, из которых 23 показали высокую активность. Среди этих 23 веществ 19 соединений более активны, чем препарат сравнения пентоксифиллин, 6 соединений сопоставимы с ним по активности. Три вещества сопоставимы по активности с ранее найденным соединением-лидером RU-1199. Самое активное из найденных веществ RU-0659 (гидрохлорид 9-(1-фенилэтанон-2-ил)-2,3-дигидро-имидазо[1,2-a]бензимидазола) в 2,27 два раза активнее пентоксифиллина. Точность прогноза высокого уровня гемореологической активности достигает 83,3 %, при эффективности 2,11 раза.

Антиаритмическая активность. По всем трем стратегиям высокий уровень прогнозируется адекватно. Из 862 новых соединений испытано по совместному прогнозу в трех сериях исследований 44 вещества, из которых 35 показали высокую активность. Среди этих 35 соединений 14 веществ более активны, чем препарат сравнения этмозин и 14 сопоставимы с ним по активности. Три вещества сопоставимы по активности с ранее найденным соединением-лидером RU-0703. Наиболее активное из найденных веществ RU-1275 (дигидрохлорид 2-p-фторфенил-1-пирролидинонопропил-имидазо[1,2-a]бензимидазола) в 3,92 раза активнее этмозина. Высокая антиаритмическая активность прогнозировалась с максимальной точностью 82,4 %, которой соответствовала эффективность 3,54 раза.

P2Y1-антипуринергическая активность. Адекватное решающее правило для прогноза высокого уровня активности было получено только для рисковой стратегии. По прогнозу совместным способом из 1174 неиспытанных соединений в двух сериях экспериментов изучено 36 веществ. Среди этих 36 соединений 18 показали высокую активность. 10 веществ более активны, чем препарат сравнения селективный P2Y-антагонист Reactive Blue 2, еще 10 соединений имеют равную с ним активность. Два соединения более активны, чем ранее найденное вещество-лидер RU-0355, 6 соединений сопоставимы с ним по активности. Наиболее активное вещество RU-0125 (динитрат 2-третбутил-9-диэтиламиноэтил-имидазо[1,2-a]бенз-имидазола) в 2,22 раза активнее Reactive Blue 2 и в 1,33 раза активнее RU-0355. Точность прогноза высокого уровня P2Y1-антипуринергической активности в обоих тестах равна 50,0 %, что в 2,16 раза выше точности интуитивного прогноза.

5-HT3-антисеротониновая активность. В рамках комплексной методологии прогноз высокого уровня этой активности был выполнен путем последовательного применения ИТ «Микрокосм» (совместно по трем стратегиям), системы PASS

3 [Филимонов Д. А., Поройков В. В., 2006] и метода 3D-геометрического сходства к эталонным структурам (четыре наиболее активных производных имидазо[1,2-a]бензимидазола). Из 168 новых соединений отобрано два вещества с минимальным средним по трем подходам прогнозным рангом. В эксперименте оба соединения показали высокую активность, точность прогноза составила 100,0 %, эффективность поиска 3,77 раза, в сравнении с интуитивным прогнозом. Одно из двух веществ равно по активности препарату сравнения трописетрону. Другое вещество RU-0026 (дигидрохлорид 2-метил-9-пирролидиноноэтил-имидазо[1,2-a]бензимид-азола) в 1,86 раза активнее трописетрона и сопоставимо по активности с ранее найденным соединением-лидером RU-0064.

Итоги направленного поиска in silico производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов с высокой фармакологической активностью. Точность прогноза с применением ИТ «Микрокосм» высокого уровня семи видов активности значительно превышает точность первичного скрининга (табл. 2).

Таблица 2

Итоговые результаты независимой экспериментальной проверки прогноза

высокого уровня различных видов фармакологической активности

производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов

Вид активности Число соединений Показатели точности прогноза
Nhp 1) Nht 2) Fh 3) Effh 4)
Антиагрегантная 65 48 73,8 3,24
-опиоидная агонистическая 43 22 51,2 3,88
Антиоксидантная 55 24 43,6 1,82
Гемореологическая 36 23 63,9 1,62
Антиаритмическая 44 35 79,5 3,41
P2Y1-антипуринергическая 36 18 50,0 2,16
5-HT3-антисеротониновая 2 2 100,0 3,77
Всего по семи активностям 281 172 66,0 2,84

Примечание. 1. Число испытанных соединений с достоверной прогнозной оценка «высокоактивно».

2. Число испытанных соединений с высокой экспериментальной активностью.

3. Точность прогноза высокой активности, %.

4. Эффективность прогноза высокой активности – отношение точности компьютерного

прогноза к точности интуитивного прогноза.

Показатель Fh изменяется от 43,6 % до 100,0 %, при среднем значении 66,0 %, что соответствует 172 высокоактивным веществам из 281 испытанного; эффективность прогноза Effh варьируется от 1,62 раза до 3,88 раза, составляя в среднем 2,84 раза.

Направленный поиск с применением ИТ «Микрокосм» очень высокоактивных соединений оказался весьма продуктивным (табл. 3).

Таблица 3

Итоговые результаты направленного компьютерного поиска

производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов

с высоким уровнем различных видов фармакологической активности

Вид активности Число испытанных соединений
Nhp Активнее препарата сравнения Сопоставимых с препаратом сравнения Активнее соединения лидера Сопоставимых с соединением лидером
Антиагрегантная 65 12 28 12 21
-опиоидная агонистическая 43 3 1 3 1
Антиоксидантная 55 8 16 3 7
Гемореологическая 36 19 6 3
Антиаритмическая 44 14 14 3
P2Y1-антипуринергическая 36 10 10 2 6
5-HT3-антисеротониновая 2 1 1 1
Всего по 7-ми активностям 281 67 76 20 42


Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 8 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.