WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |

Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений

-- [ Страница 6 ] --

Из 281 испытанных по прогнозу веществ 67 (23,8 %) оказались активнее препаратов сравнения, а 76 (27,0 %) сопоставимы c ними по активности – всего найдено 143 соединения (50,9 %) с очень высоким уровнем активности. Среди этих 143 веществ 20 соединений (14,0 %) превышают по активности ранее найденные соединения-лидеры, а 42 соединения (29,4 %) имеют одинаковую с ними активность – всего 62 соединения (43,4 %) являются кандидатами на более подробное изучение. Из них двадцать семь наиболее активных веществ рекомендованы для дальнейших углубленных экспериментальных фармакологических исследований.

Наиболее эффективная схема комплексного прогноза высокого уровня фармакологической активности химических соединений включает в себя следующие этапы: 1) выявление по обучающей выборке с помощью кластерного анализа границ классов основных уровней активности; 2) формирование дополнительных классов активности путем иерархической дизъюнкции основных градаций активности; 3) расчет для всех градаций активности по трем стратегиям прогноза решающих правил и их автотестирование; 4) формирование интегральной прогнозной зависимости в виде набора трех (по числу стратегий) решающих правил для высокого уровня активности и всех троек адекватных решающих правил для других градаций активности; 5) расчет для неиспытанных соединений с помощью интегрального решающего правила спектра итоговых прогнозных оценок градаций активности, соответствующих этому правилу; 7) итоговый прогноз для неиспытанных соединений высокого уровня активности путем обобщения результатов прогноза по трем стратегиям с проверкой спектра прогнозных оценок на непротиворечивость; 8) отбор наиболее перспективных для экспериментального изучения соединений, имеющих по всем трем стратегиям прогнозные оценки «высокоактивно», коэффициенты соответствия спектра прогнозных оценок 1,0 и высокие значения функции принадлежности к классу высокоактивных соединений по консервативной стратегии.

Направленное итеративное конструирование новых активных соединений проводится в несколько стадий: 1) модификация эталонных структур с использованием значимых QL-признаков высокой активности; 2) расчетная оценка активности сконструированных соединений; 3) синтез наиболее активных по прогнозу веществ; 4) их экспериментальное изучение. Указанная процедура повторяется несколько раз. Применение данной схемы позволяет повысить эффективность поиска активных соединений в уже исследованных рядах, а также конструировать новые структуры-основы с более высоким уровнем фармакологического эффекта.

Таким образом, ИТ «Микрокосм» позволяет эффективно решать следующие задачи, связанные с прогнозом фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных химических соединений: 1) выполнять прогноз вида и уровня (прежде всего, высокого) активности новых соединений; 2) проводить направленный поиск соединений с высокой активностью, в том числе, новых структур-лидеров; 3) рассчитывать эффективность виртуального скрининга; 4) оценивать перспективность разных химических классов как потенциальных источников новых веществ с определенным видом активности; 5) вычислять структурное разнообразие соединений различных фармакологических групп и определять особенности поиска новых веществ с разными видами активности; 6) использовать, для повышения точности и адекватности прогноза, многочисленные возможности комплексного подхода – иерархическое многоуровневое описание структуры соединений, разные методы и стратегии прогноза, совместное применение стратегий, проверку спектра итоговых прогнозных оценок на непротиворечивость, оптимизированную схему прогноза высокого уровня активности; 7) применять для повышения точности прогноза вспомогательные методы – сходства к эталонным структурам и фармакофорный подход; 8) проводить направленное конструирование соединений с высокой активностью путем модификации эталонных структур с помощью фармакофоров; 9) использовать в направленном поиске высокоактивных веществ, совместно с ИТ «Микрокосм», другие компьютерные QSAR-системы, в том числе, на основе 3D-молекулярного моделирования.

Прогноз фармакологической активности и исследование свойств сложных молекулярных систем

Перспективным методом создания новых препаратов является получение разных солей активного вещества, его молекулярных комплексов и смесей с другими веществами. Эти системы являются супрамолекулярными соединениями, в их стабильность существенный вклад вносят Ван-дер-Ваальсовские взаимодействия [Стид Дж. В. и др., 2007]. В языке QL предусмотрен специальный индекс наличия в структуре соединений нековалентных связей, поэтому ИТ «Микрокосм» позволяет успешно прогнозировать свойства сложных молекулярных систем.

Прогноз и экспериментальная проверка фармакологической активности солей органических соединений. Вышеперечисленные исследования по прогнозу вида и уровня активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений были выполнены для их солей, с использованием в расчетах связанного с основной структурой солеобразующего остатка. Предполагалось, что разная активность различных солей органического соединения объясняется тем, что в воде соль не диссоциирует, а взаимодействует с биосистемой в виде единого комплекса. В скользящем контроле для солей структурно-разнородных соединений точность прогноза вида активности достигала 100 %, а высокого ее уровня – 99 %; для солей структурно-сходных соединений – 99 % в обоих случаях.

Отдельно была выполнена проверка точности прогноза различных уровней трех видов активности для структур 303 производных имидазо[1,2a]бензимид-азола, с присоединенными к ним кислотными остатками и без них. В скользящем контроле прирост точности прогноза при учете наличия кислотного остатка достиг 12,5 %, а среднее максимальное увеличение составило 6,5 %.





Дополнительно для солей шести неорганических кислот двух производных имидазо[1,2-a]бензимидазола проведена проверка точности прогноза высокого уровня пяти видов активности. В скользящем контроле при учете вида кислотного остатка средняя точность прогноза по консервативной стратегии составила 70 %, по нормальной стратегии – 81 %, по рисковой стратегии – 87 %.

Прогноз и экспериментальная проверка фармакологической активности молекулярных комплексов. Соли органических соединений с органическими кислотами и основаниями являются молекулярными комплексами, поскольку в них солеобразующие остатки способны образовывать невалентные связи. Созданные базы данных по фармакологически активным соединениям, кроме неорганических солей, включают сложные органические соли и неионные межмолекулярные комплексы. Эти структуры также успешно обрабатываются в ИТ «Микрокосм», о чем свидетельствуют приведенные выше результаты проверки точности прогноза.

Специально была выполнена проверка точности прогноза высокого уровня 10 видов активности солей девяти производных имидазо[1,2-a]бензимидазола и 2,3,4,10-тетрагидро-пиримидо[1,2a]-бензимидазола с пятью органическими кислотами. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии составила 84,4 %, по нормальной и рисковой стратегиям – 78,9 %.

Кроме того, для 16 солей карбоксильных производных 1,2,4-триазола и 2,3,6,7-тетрагидро-пурина с четырьмя органическими основаниями проведена проверка точности прогноза высокого уровня двух видов активности. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии равна 100 %, по нормальной стратегии – 93,3 %, по рисковой стратегии – 100 %.

Поиск молекулярных комплексов производных ГАМК и пирролидона с высокой противоишемической активностью. По базе данных из 27 молекулярных комплексов производных ГАМК и пирролидона с органическими кислотами была выполнена проверка прогноза высокой противоишемической активности для трех ее показателей. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии варьируется от 63 до 79 %; по нормальной стратегии – от 70 до 81 %; по рисковой стратегии – от 67 до 81 %. Полученные решающие правила использованы для прогноза активности 25 новых соединений, совместно по трем показателям и по трем стратегиям, с проверкой спектра прогнозных оценок на непротиворечивость. Испытано по прогнозу три вещества, все оказались сопоставимыми по активности с препаратом сравнения обзиданом, а два – с ранее найденным соединением-лидером RGPU-147. Точность поиска молекулярных комплексов производных ГАМК и пирролидона с высокой противоишемической активностью составила 100,0 %, что в 2,70 раза выше точности интуитивного прогноза.

Прогноз и экспериментальная проверка фармакологической активности смесей природных соединений. Разработка многокомпонентных лекарственных препаратов растительного происхождения является перспективным направлением современной фармакологии. Предполагалось, что субстанция является смесью, если она состоит из нескольких соединений, о виде молекулярных взаимодействий между которыми нельзя сделать каких-либо обоснованных предположений.

Прогноз и экспериментальная проверка спектра фармакологической активности экстракта грецких орехов. Данный экстракт является ветеринарным лекарственным препаратом тодикамп, в его состав входит 23 основных активных вещества [Горлов И. Ф. и др., 2002]. Для этих соединений по консервативной стратегии тремя методами выполнен прогноз 13 видов активности [Васильев П. М. и др., 2000, 2002]. Активность экстракта оценивали по большинству одинаковых оценок в спектре прогнозных оценок активности 23 соединений. По прогнозу тодикамп должен обладать высокой иммуностимулирующей, анаболической и адаптогенной активностями и способностью ускорять заживление ран. Экспериментальная проверка на 60 новорожденных бычках симментальской породы подтвердила результаты прогноза

4.

Прогноз и экспериментальная проверка гипогликемической активности экстракта Gymnema sylvestre. Этот экстракт является сахароснижающей композицией, в его состав входит семь основных веществ [Yoshikawa M. et al., 1997]. С помощью нормальной стратегии по выборке из известных гипогликемических препаратов проведен прогноз активности семи основных соединений экстракта и шести их смесей разного состава. Ожидаемый уровень активности оценивали по значению функции принадлежности. Результаты прогноза показали, что смесь активных и неактивных компонентов экстракта будет обладать более выраженной гипогликемической активностью, чем любой ее чистый компонент. Полученные результаты соответствуют экспериментальным данным других исследователей [Sugihara Y. et al., 2000; Kimura I., 2006]. Таким образом, ИТ «Микрокосм» позволяет прогнозировать синергетические эффекты в смесях лекарственных веществ. В литературе примеры подобных прогнозов найти не удалось.

Построение моделей сайтов связывания рецепторов и исследование механизмов действия. Комплексы «лиганд – белок» являются классическими супрамолекулярными соединениями [Стид Дж. В. и др., 2007]. Фармакофоры-образы позволяют анализировать механизмы взаимодействия соединений с биомишенями и создавать физико-химически содержательные модели их сайтов связывания. Например, для H1-, H2- и H3-гистаминовых рецепторов было найдено 90 селективных фармакофоров-образов (приведены в приложении к диссертации). Их анализ позволил определить: а) относительные размеры сайтов связывания этих рецепторов; б) характер межмолекулярных взаимодействий с ними различных соединений; в) влияние на селективность лигандов их размера, -избыточности и параметров заместителей в гетероароматическом ядре – геометрии, распределения зарядов, электроотрицательности, сопряжения. Полученные результаты хорошо согласуются с многочисленными экспериментальными данными других исследователей и подробно изложены в монографии [Спасов А. А. и др., 2007].

Таким образом, ИТ «Микрокосм» позволяет успешно решать следующие задачи, связанные с прогнозом фармакологической активности в сложных молекулярных системах: 1) выполнять прогноз активности солей органических соединений (с учетом влияния солеобразующих остатков), молекулярных комплексов, смесей веществ (с учетом синергизма компонентов); 2) оптимизировать состав многокомпонентных лекарственных препаратов; 3) создавать новые препараты на основе смесей нескольких активных соединений и потенцирующих их действие синергетических добавок; 4) формировать фармакофоры-образы различных видов активности, с их помощью анализировать механизмы взаимодействия лигандов с биомишенями и разрабатывать содержательные модели их сайтов связывания.

Прогноз токсических свойств химических соединений

Проверка прогноза в ИТ «Микрокосм» уровня двух видов острой токсичности LD50 была проведена для 414 производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов.

Для острой токсичности LD50(в/б) в скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии колеблется от 63 до 94 %; по нормальной стратегии – от 61 до 84 %; по рисковой стратегии – от 60 до 79 %. При использовании консервативной и нормальной стратегии получено по две адекватных прогнозных зависимости. При использовании рисковой стратегии получено четыре адекватных прогнозных зависимости. Методом дополнения возможен прогноз всех уровней токсичности.

Для острой токсичности LD50(п/к) в скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии изменяется от 70 до 90 %; по нормальной стратегии – от 61 до 90 %; по рисковой стратегии – от 57 до 88 %. При использовании консервативной стратегии получена одна адекватная прогнозная зависимость. При использовании нормальной и рисковой стратегий получено по четыре адекватных прогнозных зависимости. Методом дополнения также возможен прогноз всех уровней токсичности.

Новая технология была успешно использована для прогноза канцерогенной опасности сульфенамидных ускорителей вулканизации резин [Старовойтов М. К. и др., 2002; Vassiliev P. M. et al., 2004]. По консервативной стратегии четырьмя методами, с учетом внутренних нековалентных взаимодействий, был выполнен прогноз канцерогенной опасности для человека четырех сульфенамидов и четырех продуктов их термоокислительной деструкции, нитрозоаминов. Дополнительно была экспериментально изучена мутагенная активность чистых сульфенамидов. Совокупные результаты прогноза и экспериментальных исследований позволили с высокой степенью достоверности сделать следующее заключение: 1) сульфенамид М (2-морфолинтио-бензо[d]тиазол) при производстве резинотехнических изделий канцерогенен для человека; 2) сульфенамид ДЦ (2-дициклогексил-аминтио-бензо[d]тиазол) не является в этих условиях канцерогенным фактором.

Таким образом, ИТ «Микрокосм» позволяет успешно решать следующие задачи, связанные с прогнозом токсических свойств веществ: 1) прогнозировать уровень острой токсичности (при различных способах введения) в рядах структурно-сходных химических соединений; 2) выполнять прогноз канцерогенной опасности для человека химических соединений.

ВЫВОДЫ



Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.