WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 |

Роль и место ингибиторов if -каналов синусового узла в лечении больных ибс с синдромом бронхиальной обструкции

-- [ Страница 6 ] --

Безопасность применения любого лекарственного препарата зависит не только от его фармакодинамических эффектов, но и возможности безопасного использования совместно с другими лекарственными средствами, необходимыми больному. Ивабрадин и верапамил SR, метаболизируясь CYP 3A4, могут взаимодействовать с другими препаратами, биотранформация которых связана с этой же ферментной системой, например аторвастатином. Этот препарат - один из наиболее изученных статинов, который показал высокую эффективность в первичной и вторичной профилактике атеросклероза, способность замедлять и даже приводить к обратному развитию атеросклеротического процесса (Arca M., Gaspardone A., 2007). Кроме того, по данным нашего фармакоэпидемиологического исследования, аторвастатин был одним из наиболее назначаемых статинов у больных ИБС с бронхообструктивным синдромом.

Вопрос о безопасности статинов при совместном назначении с субстратами (и тем более ингибиторами) CYP 450 наиболее остро стал обсуждаться после изъятия в 2001г. с фармацевтического рынка препарата церивастатин. Его применение повлекло развитие около 100 случаев фатального рабдомиолиза, а наибольшее количество эпизодов было выявлено при совместном назначении с гемфиброзилом – ингибитором фермента CYP 2C8, субстратом которого являлся церивастатин (McKenney J.M., Davidson M.H., Jacobson T.A. et al., 2006). Установлено, что одновременное назначение ингибиторов CYP 450 со статинами увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций со стороны мышечной системы (включая рабдомиолиз) в 6 раз (Cziraky M.J., Willey V.J., McKenney J.M., et al., 2006). Верапамил является умеренным ингибитором (Wang Y.H., Jones D.R., Hall S.D., 2004), а ивабрадин – очень слабым ингибитором CYP 3A4 (EMEA, Summary of product characteristics, 2009).

Для выяснения вопроса взаимодействия ивабрадина и верапамила SR с аторвастатином нами было выполнено клиническое фармакокинетическое исследование. Пациенты (n=27, средний возраст 62,7±8,5 лет, средний ИМТ=27,1±2,1 кг/м2), у которых изучали взаимодействие 80 мг аторвастатина с ивабрадином (средняя доза 12,2±2,5 мг/сут), находились на лечении в стационаре в связи с развитием острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия).

 Кривые «концентрация/время» аторвастатина (80мг) исходно. -6  Кривые «концентрация/время» аторвастатина (80мг) исходно. -7

Рис. 7. Кривые «концентрация/время» аторвастатина (80мг) исходно.

Рис. 8. Кривые «концентрация/время» аторвастатина (80 мг) на фоне терапии ивабрадином (12,2 мг).

Таблица 5

Основные фармакокинетические параметры аторвастатина (80 мг)

исходно и на фоне ивабрадина (12,5 мг)

Показатель Аторвастатин (n=27) Аторвастатин + Ивабрадин (n=27) р
AUC, нг·ч/мл 492,4 (399,4; 667,1) 467,7 (378,6; 673,3) p=0,39
Сmax, нг/мл 51,9 (39; 84,5) 55 (39,3: 87,3) p=0,19
Tmax, ч 0,44 (0,44; 2,12) 0,44 (0,44; 2,12) p=0,18
Cl, л/ч 22,7 (16,8; 28,0) 23,9 (16,6; 29,6) p=0,32
Vd, л 245,9 (142,4; 367,4) 267,4 (187,2; 410,9) p=0,07

Примечание: р - критерий Вилкоксона.

Полученные нами результаты (рис. 7, 8) свидетельствуют об отсутствии статистически значимого влияния ивабрадина на аторвастатин, основные фармакокинетические параметры которого (AUC, Cmax, Tmax, Vd, Cl) в состоянии равновесия достоверно не изменились (таб. 5).

Средний возраст пациентов, включённых в исследование (n=15) в связи с терапией аторвастатином (20 мг/сут) по поводу ИБС стабильного течения, составлял 62,1±10,7 года, средний ИМТ 26,8±2,9 кг/м2, средняя доза верапамила SR, назначенного после первичного определения концентрации аторвастатина, 176±62 мг/сут. В результате совместной терапии с верапамилом SR произошло достоверное (р<0,001) увеличение площади под кривой «концентрация/время» аторвастатина на 113% и увеличение максимальной концентрации на 105% (рис. 9, 10).

 Кривые «концентрация/время» аторвастатина (20 мг) исходно. Рис.-8  Кривые «концентрация/время» аторвастатина (20 мг) исходно. -9

Рис. 9. Кривые «концентрация/время» аторвастатина (20 мг) исходно.

Рис. 10. Кривые «концентрация/время» аторвастатина (20 мг) на фоне терапии верапамилом SR (176 мг).

Объём распределения и плазменный клиренс статистически значимо уменьшились на 55,5 и 52,7% соответственно (таблица 6).

Таблица 6

Основные фармакокинетические параметры аторвастатина (20 мг)

исходно и на фоне верапамила SR (176 мг/сут)

Показатель Аторвастатин (n=15) Аторвастатин + Верапамил SR (n=15) р
AUC, нг*ч/мл 201,6 (189,6; 208,5) 457,5 (417,1; 471,6) p=0,0006
Сmax, нг/мл 17,1 (15,6; 19,6) 37,3 (32; 39,6) p=0,0006
Tmax, ч 0,44 (0,44; 2,12) 2,12 (0,44; 2,12) p=0,03
Cl, л/ч 13,9 (13,4; 14,8) 6,1 (5,9; 6,7) p=0,0007
Vd, л 200,1 (167,9; 237,4) 87,0 (73,7; 95,4) p=0,0006




Примечание: р - критерий Вилкоксона.

Для изучения возможного влияния аторвастатина на концентрацию ивабрадина у пациентов, которые получали 80 мг аторвастатина (n=27), также мониторировали концентрацию ивабрадина. Пациенты принимали ивабрадин в дозах 5 мг 2 р/сут (n=15) и 7,5 мг 2 р/сут (n=12). Для оценки концентрации ивабрадина в отсутствии аторвастатина была набрана контрольная группа пациентов (средний возраст 53,4±7,4 года, средний ИМТ 27,4±2,7 кг/м2) кардиологического отделения, которые получали ивабрадин в дозах 5мг 2 р/сут (n=10) и 7,5 мг 2 р/сут (n=7). В результате, фармакокинетические кривые (и параметры) ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 р/сут при его назначении на фоне 80 мг аторвастатина достоверно не отличались от соответствующих показателей в контрольных группах лечения без аторвастатина (рис. 11, 12).

 Кривые «концентрация/время» ивабрадина (5 мг) на фоне терапии-10  Кривые «концентрация/время» ивабрадина (5 мг) на фоне терапии-11

Рис.11. Кривые «концентрация/время» ивабрадина (5 мг) на фоне терапии аторвастатином (80 мг) и в контрольной группе.

Рис.12. Кривые «концентрация/время» ивабрадина (7,5 мг) на фоне терапии аторвастатином (80 мг) и в контрольной группе.

Несмотря на то, что в задачи нашего исследования не входило изучение механизмов взаимодействия, мы предполагаем следующее объяснение полученных нами результатов. Учитывая, что ивабрадин имеет низкий аффинитет к CYP 3A4, он не конкурирует с аторвастатином за связывание с ферментом и тем самым не оказывает влияния на его концентрацию. Подобного влияния не было выявлено в исследованиях in vitro, изучающих взаимодействие ивабрадина с симвастатином и ловастатином, а также при комбинированном назначении ивабрадина с 20 мг симвастатина в клинических исследованиях I-II фазы (EMEA, Summary of product characteristics, 2009).

Аторвастатин является конкурентным ингибитором CYP 3A4, но преимущественно воздействует на этот фермент в кишечнике, где создаются его высокие концентрации во время всасывания, без существенного влияния на активность CYP 3A4 в печени (Cohen L.H., van Leeuwen R.E., van Thiel G.C. et al., 2000). Ивабрадин подвергается активному пресистемному метаболизму в печени, поэтому на фоне сохраняющейся активности печёночного CYP 3A4 даже увеличенное всасывание препарата (на фоне замедления биотрансформации в энтероцитах) будет компенсироваться эффектом первичного прохождения через печень. Отсутствие значимого изменения концентрации ивабрадина отмечали и другие исследователи при его назначении на фоне других слабых ингибиторов CYP 3A4: метронидазола, флуоксетина (Vlase L., Popa A., Neag M. et al. 2010), омепразола (Portols A, Calvo A, Terleira A. et al., 2006). При этом назначение более активного в отношении ингибирования CYP 3A4 верапамила приводило к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза, в результате чего указанная комбинация не рекомендуется производителем ивабрадина для совместного применения (EMEA, Summary of product characteristics, 2009).

Увеличение концентрации аторвастатина при его комбинированном назначении с верапамилом SR, скорее всего, связано с несколькими механизмами. Верапамил является ингибитором CYP 3А4, P-гликопротеина и полипептида С, транспортирующего органические анионы (OATP-C), приводя к снижению активности указанной ферментной системы и транспортных белков как в кишечнике, так и в печени (Wang Y.H., Jones D.R., Hall S.D., 2004; Rodrigues A.D., 2008). Поскольку все перечисленные системы участвуют в транспорте и метаболизме аторвастатина (Neuvonen P.J., Niemi M., Backman J.T., 2006), то снижение их активности способствует увеличению концентрации этого препарата в плазме крови, повышая риск развития миотоксических реакций.

Проведение ТЛМ в условиях реальной клинической практики лимитировано количеством биологических образцов для построения фармакокинетической кривой. В связи с этим нами был применён метод планирования эксперимента с помощью предварительного расчёта D-оптимальных точек, которые считаются наиболее информативными для последующих расчетов фармакокинетических параметров с использованием метода математических моделей (D'Argenio D.Z., 1981; Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б., 2003). Для этого мы использовали программное обеспечение ADAPT 5, разработанное автором метода (D’Argenio D.Z., Schumitzky A., Wang X., 2009). Построенные по D-оптимальным точкам (n=3) однокамерные фармакокинетические модели аторвастатина в дозах 20 и 80 мг/сут (исходно и на фоне комбинированной терапии с ивабрадином или верапамилом SR) и рассчитанные фармакокинетические параметры аторвастатина достоверно не отличались от подобных показателей, определённых внемодельным способом. В качестве примера представлены результаты моделирования кривой С=f(t) аторвастатина 80 мг (n=27) и рассчитанные фармакокинетические параметры (рис. 13, таб. 7).

 Фармакокинетические кривые аторвастатина (80 мг), построенные-12

Рис. 13. Фармакокинетические кривые аторвастатина (80 мг), построенные внемодельным и модельным способами (средние концентрации).

Примечание: D-оптимальные точки указаны на сером фоне.

Таблица 7

Основные фармакокинетические параметры аторвастатина (80 мг),

полученные внемодельным и модельным способами

Показатель Аторвастатин (n=27), внемодельн. Аторвастатин (n=27), модель р
AUC, нг·ч/мл 492,4 (399,4; 667,1) 449,8 (348,2; 643,7) р=0,45
Сmax, нг/мл 51,9 (39; 84,5) 52,1 (39,9; 85,7) р=0,76
Tmax, ч 0,44 (0,44; 2,12) 0,8 (0,3; 2,1) р=0,73
Cl, л/ч 22,7 (16,8; 28,0) 24,9 (17,4; 32,2) р=0,45
Vd, л 245,9 (142,4; 367,4) 220,7 (126,4; 293,2) р=0,20


Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.