WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |

Конденсированные бензимидазолы – новый класс каппа-опиоидных агонистов

-- [ Страница 3 ] --

Примечание: Ph(nh) - Байесовская вероятность встречаемости признака в классе высокоактивных (невысокоактивных) соединений; Рr - значимость влияния признака на наличие или отсутствие высокой активности; Ind – индекс значимости.

Полученные результаты хорошо согласуются с данными литературы [Pogozheva I.D., 2008; Kane B.E., 2008] о критических фармакофорных элементах, контролирующих процесс лиганд-рецепторного взаимодействия с каппа-агонистами и свидетельствуют о том, что ключевые особенности аналогов конденсированных бензимидазолов во многом схожи с таковыми селективных агонистов каппа-рецепторов, что позволяет считать исследуемые вещества вполне сбалансированными для создания на их основе структурно новых каппа-рецепторных агонистов.

Таблица 3.

Результаты частотного анализа зависимости каппа-опиоидной агонистической активности от физико-химических параметров N9-замещенных имидазо[1,2-a]бензимидазолов

Физико-химический параметры Ph Pnh Pr Ind
R2
M|Q|<0,092 0,8071 0,1929 5,50·10-03 4,0
0,142Max(Q+)<0,169 0,6120 0,3880 3,75·10-02 3,0
Min(Q+)0,095 0,6884 0,3116 4,85·10-02 3,0
Min(Q–)-0,161 0,6655 0,3345 8,90·10-03 4,0
Log P 2,48 0,8147 0,1853 6,00·10-04 5,0
MR 31,78 0,6335 0,3665 6,36·10-02 2,0
R3
0,113M|Q|<0,122 0,7311 0,2689 6,20·10-03 4,0
0,176Max(Q+)<0,214 0,5929 0,4071 9,17·10-02 2,0
MR 26,1 0,5586 0,4414 1,71·10-01 1,0
Конденсированная система
-0,114QN4<-0,101 0,6884 0,3116 4,85·10-02 3,0

Примечание: Ph(nh) - Байесовская вероятность встречаемости признака в классе высоко-/невысокоактивных веществ; Рr - значимость влияния признака на наличие/отсутствие высокой активности; Ind – инд. значимости.

С учетом вышеизложенного представляются три возможных пути направленной модификации структуры N9-замещенных имидазо[1,2-a]бензимидазолов, а именно введение заместителей в бензольное кольцо трициклической системы с целью плавного регулирования заряда на атоме азота в положении 4 в диапазоне -0,114 QN4<-0,101; фторированных липофильных радикалов в положение С2 гетероциклического ядра; увеличение длины алифатической цепочки алкиламинного заместителя в положении 9.

По результатам направленного поиска веществ с каппа-агонистической активностью было отобрано наиболее перспективное вещество под лабораторным шифром РУ-1203, 2-(4-фторфенил)-9-пирролидиноэтил имидазо[1,2-а]бензимидазол, проявляющее высокую каппа-агонистическую эффективность in vitro на тромбоцитах кролика, эксклюзивно экспрессирующих субпопуляцию каппа-рецепторов. Тестируемое соединение вызывало дозозависимую norBNI-обратимую активацию тромбоцитов, превосходило по каппа-опиоидному рецепторному действию, индексу относительной безопасности препараты сравнения буторфанол и U-50,488 в 4; 3,6 и 5; 34 раза, соответственно (табл. 4).

Таблица 4.

Величина каппа-агонистической активности (EК50), острой токсичности (ЛД50), условный терапевтический индекс (ТИ = ЛД50/EК50) буторфанола, U50,488, вещества РУ-1203 на модели активации тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния


Вещество EК50 (М) ЛД50 (мг/кг) ЛД50 (М/кг) ТИ (ЛД50/EК50)
РУ-1203 4,2·10-5 312,8 7,4·10-4 17,6
Буторфанол 1,7·10-4 192,0* 5,8·10-4 3,4
U50,488 1,5·10-4 25,0** 0,7·10-4 0,5




Примечание: *- LD50 буторфанола тартрата (в/бр, мыши) по данным BBPSDY Pharmacology and Biochemical Properties of Drug Substances, 2, 19 (1979); ** Res. Compl. Med., 11, 144-149 (2004);

Учитывая, что основным направлением в разработке каппа-селективных агонистов является создание на их основе высокоэффективных опиоидных анальгетиков без риска развития респираторной депрессии и наркогенного потенциала [Wang Y., 2010; Kivell B., 2010; Lemos J., 2011], представлялось целесообразным изучить спектр антиноцицептивных характеристик нового производного полициклических систем на основе бензимидазола.

Таблица 5.

Величина обезболивающей эффективности (EД50), показатель острой токсичности (ЛД50) и терапевтический индекс (ТИ=ЛД50/EД50) соединения РУ-1203 и буторфанола на центральных и периферических моделях болевой чувствительности

Тест Вещество ЕД50 ЛД50 ТИ (ЛД50/ ЕД50)
Супраспинальный уровень организации болевой чувствительности
Горячая пластина РУ-1203 0,34 (0,63-0,18) 312,8 920,0
Буторфанол 0,3 (0,9-0,1) 192,0 640,0
Вокализация РУ-1203 0,06 (0,1-0,03) 312,8 5213,3
Буторфанол 0,07 (0,12-0,04) 192,0 2742,9
Супраспинальный + периферический уровни организации болевой чувствительности
Гаффнера РУ-1203 0,57 (0,82-0,32) 312,8 548,7
Буторфанол 0,51 (0,78-0,33) 192,0 376,5
Рандалл-Селитто РУ-1203 0,03 (0,07-0,01) 312,8 10426,7
Буторфанол 0,02 (0,03-0,01) 192,0 9600,0
Спинальный уровень организации болевой чувствительности
Отдергивания хвоста РУ-1203 0,08 (0,1-0,06) 312,8 3910,0
Буторфанол 0,13 (0,2-0,07) 192,0 1476,9
Периферический уровень организации болевой чувствительности
Уксусные корчи РУ-1203 0,14 (0,28-0,07) 312,8 2234,2
Буторфанол 0,13 (0,28-0,06) 192,0 1600,0
Формалин I фаза РУ-1203 0,02 (0,026-0,018) 312,8 15640,0
Буторфанол 0,01 (0,023-0,006) 192,0 19200,0
Формалин II фаза РУ-1203 0,004 (0,009-0,001) 312,8 78200,0
Буторфанол 0,026 (0,08-0,01) 192,0 7384,6

Примечание:*- LD50 буторфанола тартрата (в/бр, мыши) по данным BBPSDY Pharmacology and Biochemical Properties of Drug Substances Drug Substances, 2, 19 (1979);

Соединение РУ-1203 в широком диапазоне доз 0,001-10 мг/кг проявляло дозозависимое налоксонообратимое анальгетическое действие на различных моделях ноцицептивных реакций, в тестах соматической, висцеральной, тонической боли, вызванной механическими, электрическими, термическими, химическими стимулами (табл. 5). В большинстве тестов исследуемое вещество было сопоставимо по эффективности с буторфанолом и превосходило эталонный препарат по продолжительности и широте терапевтического действия в 1,5-3,5 раза (табл. 5; 6). Наиболее выраженная активность соединения РУ-1203 отмечалась в условиях формалиновой гипералгезии, во II фазе ноцицептивного ответа, где тестируемое вещество превосходило по обезболивающему действию буторфанол в 6,5 раз (табл. 5).

Таблица 6.

Оценка продолжительности действия (площадь под кривой) соединения РУ-1203 и буторфанола на различных моделях ноцицептивных реакций

Название вещества Площадь под кривой, у.е. в тестах
Рандалл-Селитто Вокализация Отдергивание хвоста Горячая пластина Корчи
РУ-1203 23544,75 25669,0 12507,0 23622,75 19509,0
Буторфанол 10444,5 18556,0 3529,5 14929,5 9582,2


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.