WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 8 |

Конденсированные бензимидазолы – новый класс каппа-опиоидных агонистов

-- [ Страница 4 ] --

Важным представляется тот факт, что вещество РУ-1203 проявляло антиноцицептивные свойства при различных путях введения, в том числе и при приеме внутрь, что открывает перспективы создания на его основе эффективной пероральной лекарственной формы, в отличие от буторфанола (рис. 2).

 Анальгетическая активность соединения РУ-1203 в дозе 1 мг/кг при-1

Рис. 2. Анальгетическая активность соединения РУ-1203 в дозе 1 мг/кг при различных путях введения в тесте электрической стимуляции кожи хвоста крыс

Обозначения: по оси Y – изменение порога болевой чувствительности (%), по оси X – время (мин);

*- p<0,05- данные статистически значимы по отношению к эффектам вещества при per os введении.U-критерий Манна-Уитни.

Следует отметить, что тестируемое соединение оказывало сопоставимое антиноцицептивное действие при в/м, п/к и пероральном путях введения со смещением кривой зависимости время-эффект вправо (рис. 3).

Принимая во внимание многочисленные данные литературы, свидетельствующие о ключевой роли каппа-опиоидной рецепторной системы в модуляции ишемических повреждений мозга, а также выраженной нейропротективной эффективности каппа-агонистов на экспериментальных моделях глобальной ишемии [Charron C., 2008; Aldrich J.V., 2009; Schwarzer C., 2010; Lemos J.C., 2011] следующим этапом работы явилось изучение нейропротекторных свойств исследуемого соединения в условиях острой и хронической цереброваскулярной недостаточности.

 Анальгетическая активность соединения РУ-1203 в дозе 1 мг/кг при per-2

Рис. 3. Анальгетическая активность соединения РУ-1203 в дозе 1 мг/кг при per os, п/к и в/м путях введения в тесте электрической стимуляции кожи хвоста крыс

Обозначения: по оси Y – изменение порога болевой чувствительности (%), по оси X – время (мин);

*- p<0,05- данные статистически значимы по отношению к эффектам вещества при per os введении.U-критерий Манна-Уитни.

Установлено, что вещество РУ-1203 вызывает статистически значимое нейропротекторное действие при моделировании ишемического повреждения мозга.

Тестируемое соединение (2 мг/кг, в/в) через 20 мин после билатеральной окклюзии сонных артерий и снижения уровня АД до 40-50 мм рт.ст. полностью восстанавливает локальный кровоток в проекции средней мозговой артерии (рис. 4).

В группе животных, получавших вещество РУ-1203, отмечалось статистически значимое (в 2,4 раза; p<0,05) времязависимое увеличение площади под кривой скорости кровотока по сравнению с контрольными значениями.

 лияние вещества РУ-1203 (2 мг/кг, в/в) на скорость локального-3

Рис. 4 Влияние вещества РУ-1203 (2 мг/кг, в/в) на скорость локального кровотока (% от исходных значений) в условиях глобальной ишемии, вызванной билатеральной окклюзией сонных артерий и снижением уровня АД до 40-50 мм рт.ст. Обозначения: по оси Y – скорость локального мозгового кровотока (% от исхода), по оси X – время (мин);*- p<0,05- данные статистически значимы по отношению исходным значениям; #- p<0,05- данные статистически значимы по отношению к контрольной группе животных. U-критерий Манна-Уитни.

В постинсультный период (14 дней наблюдения) соединение РУ-1203 (1 мг/кг, в/бр, через 5 часов после ишемического инсульта, затем при однократном введении в течение 7 суток) оказывало налоксонообратимое лечебное действие. Курсовое введение исследуемого вещества в условиях хронической цереброваскулярной недостаточности способствовало выживаемости 50% животных (табл. 7). На третьи сутки после инсульта регистрировалось практические полное восстановление неврологического дефицита (табл. 8). Соединение РУ-1203 статистически значимо улучшало показатели двигательной, ориентировочно-исследовательской активности в парадигме «открытое поле» (табл. 9).

Таблица 8.

Влияние соединения РУ-1203 (1 мг/кг, в/бр) и буторфанола (1 мг/кг, в/бр) после окклюзии на неврологический дефицит у крыс по международной шкале NDS, баллы (M±m)

Вещество/группа животных Неврологический дефицит, баллы
1 сутки 3 сутки 7 сутки 14 сутки
Ложнооперированные 4,5±0,2*& 3,8±0,3*& 4,5±0,7*& 3,5±0,3*&
Инсульт (ИИ) 9,6±0,5$#& 8,4±0,7$#& 8,8±0,4$#& 8,0±0,5$#&
ИИ+РУ-1203 6,2±0,7* 4,2±0,5* 4,7±0,4* 3,6±0,4*
ИИ+Буторфанол 7,3±0,3* 5,8±0,4* 6,2±0,3* 4,7±0,5*
ИИ+Налоксон 8,4±0,6$# 7,9±0,7$# 8,1±0,5$#& 7,6±0,6$#&
ИИ+Налоксон+РУ1203 8,7±0,4$# 8,0±0,9$#& 8,3±0,7$#& 7,9±0,9$#&
ИИ+Налоксон+Буторфанол 9,0±0,3$#& 8,2±0,6$#& 8,6±0,6$#& 8,1±0,5$#&




Примечание: $- p<0,05- данные статистически значимы по отношению к ложнооперированным животным; *- p<0,05 - данные статистически значимы по отношению к крысам с ИИ; #- p<0,05 - данные статистически значимы по отношению к крысам с ИИ, получавшим вещество РУ-1203; &- p<0,05 – данные статистически значимы по отношению к крысам с ИИ, получавшим буторфанол; Ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, U-критерий Манна-Уитни.

Таблица 7.

Влияние соединения РУ-1203 (1 мг/кг, в/бр) и буторфанола (1 мг/кг, в/бр) после ишемического инсульта (ИИ) на выживаемость животных

Группа животных Количество погибших животных в течение 14 суток после ишемического повреждения головного мозга (n/N, %)
1 сутки 3 сутки 7 сутки 14 сутки Итого
n/N % n/N % n/N % n/N % n/N %
Ложнооперированные 1/10 10,0*& 0/9 0,0*& 1/9 11,1* 1/8 12,5*#& 3/10 30,0*&
Инсульт (ИИ) 5/12 41,7$# 4/7 57,1$#& 1/3 33,3$# 1/2 50,0$#& 11/12 91,7$#&
ИИ+РУ-1203 2/12 16,7*& 2/10 20,0$*& 1/8 12,5* 0/7 0,0$* 5/12 41,7*&
ИИ+Буторфанол 4/12 33,3$# 3/8 37,5$*# 1/5 20,0 0/4 0,0$* 8/12 66,7$*#
ИИ+Налоксон 5/12 41,7$# 3/7 42,9$# 1/4 25,0$# 1/3 33,3$*#& 10/12 83,3$#&
ИИ+Налоксон+РУ1203 4/12 33,3$# 3/8 37,5$*# 2/5 40,0$#& 2/3 66,7$#& 11/12 91,7$#&
ИИ+Налоксон+Буторфанол 5/12 41,7$# 3/7 42,9$# 2/4 50,0$*#& 1/2 50,0$#& 11/12 91,7$#&

Обозначения: n/N – количество погибших животных (n) из общего количества (N). $- p<0,05- данные статистически значимы по отношению к ложнооперированным животным; *- p<0,05- данные статистически значимы по отношению к животным с ИИ; #- p<0,05- данные статистически значимы по отношению к животным с ИИ, получавшим вещество РУ-1203; &- p<0,05- данные статистически значимы по отношению к животным с ИИ, получавшим буторфанол. Точный критерий Фишера.

Таблица 9.

Влияние вещества РУ-1203 (1 мг/кг, в/бр), буторфанола (1 мг/кг, в/бр) на двигательную активность, ориентировочно-исследовательское поведение животных в тесте «открытое поле» после ИИ, (M±m)

Группа животных Значения показателей после ишемии, M±m
1 сутки 3 сутки 7 сутки 14 сутки
ГДА СОИА ГДА СОИА ГДА СОИА ГДА СОИА
Ложнооперированные 35,0±1,8* 12,0±1,1*& 29,1±1,3*& 11,0±0,8*& 26,2±1,4*& 8,0±0,9*& 23,0±1,4*& 6,3±0,3*&
Инсульт (ИИ) 22,4±2,1$# 5,6±0,3$# 17,6±1,5$# 4,5±0,3$# 17,2±1,3$# 2,5±0,7$# 14,7±1,3$# 2,0±0,4$#
ИИ+РУ-1203 34,6±1,2* 8,3±0,4$*& 28,5±1,3*& 10,5±0,4*& 25,8±1,2*& 6,8±0,4*& 24,3±1,5*& 5,9±0,3*&
ИИ+Буторфанол 28,1±3,3 6,1±0,2$# 15,4±1,1$# 5,7±0,5$# 17,3±1,5$ 3,4±0,5$# 14,9±1,1$# 3,0±0,2$#
ИИ+Налоксон 20,1±1,4$# 5,2±0,3$# 18,3±1,7$# 4,1±0,3$# 16,8±1,8$ 3,3±0,3$# 13,7±1,6$# 2,3±0,4$#
ИИ+Налоксон+РУ1203 22,5±1,7$# 4,8±0,4$# 17,8±1,3$# 3,8±0,7$# 17,0±2,1$ 3,1±0,6$# 14,8±1,3$# 1,8±0,6$#
ИИ+Налоксон+Буторфанол 21,3±1,6$# 5,0±0,6$# 18,2±1,2$# 4,1±0,4$# 17,8±1,7$ 2,7±0,2$# 13,4±1,9$# 2,4±0,2$#


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 8 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.