WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 |

Конденсированные бензимидазолы – новый класс каппа-опиоидных агонистов

-- [ Страница 7 ] --

Таким образом, вышеизложенные факты свидетельствуют о выраженных антиноцицептивных, нейропротекторных, противосудорожных, анксиолитических свойствах соединения РУ-1203, которые реализуются посредством каппа-рецепторных опиоидергических механизмов, что подтверждается способностью налоксона блокировать эффекты вещества в тестах in vivo, а также оказывать norBNIобратимое каппа-агонистическое действие на препаратах семявыносящего протока кролика, экспрессирующих каппа-подтип опиоидных рецепторов.

Таблица 10.

Сравнительная оценка влияния соединения РУ-1203 и селективных каппа-агонистов на основные нейротрансмиттерные системы мозга


Активность нейротрансмиттерных систем под влиянием каппа-агонистов и вещества РУ-1203
Нейромедиаторные системы мозга Селективные каппа-агонисты Соединение РУ-1203
Моноамиергические: & *#$
Дофаминергическая & *
Серотонинергическая & #
Норадренергическая & $
ГАМК-ергическая & @

Примечание: *- соединение РУ-1203 статистически значимо угнетало дофаминергическую нейропередачу в мезолимбической, нигростриарной системах в условиях фенамин-, апоморфин-индуцированной гипервозбудимости нейронов на 35 и 25%, соответственно; # - соединение РУ-1203 статистически значимо уменьшало стимулирующее влияние 5-ГТФ (выраженность гиперкинеза) на серотонинергические структуры мозга на 28,7%; $ - соединение РУ-1203 усиливало гипотермические эффекты центрального 2-адреномиметика клофелина;@ - соединение РУ-1203 статистически значимо уменьшало продолжительность пикротоксин-индуцированного судорожного синдрома на 35%; & - влияние селективных каппа-агонистов на указанные нейромедиаторные системы мозга по данным Lemos J.C., Chavkin C. Kappa-opioid receptor function // Opiate receptors ed. by Pasternak G.W. -2011. -P.275.

Виртуально и экспериментально установленный каппа-рецепторный профиль оригинальной молекулы позволяет надеяться на создание каппа-селективных препаратов без респираторной депрессии и наркогенного потенциала.

На заключительном этапе работы было проведено выявление/исключение специфических (мю- и каппа-подобных) побочных эффектов, общетоксических свойств и нейротоксикологического профиля вещества РУ-1203.

В диапазоне доз 0,1-100 мг/кг, в/бр, тестируемое соединение не оказывает влияния на респираторную функцию. По данным литературы морфин и буторфанол в дозах 1,5 и 30,0 мг/кг, в/бр, статистически значимо угнетают дыхание на 83 и 56%, соответственно [Sladky K.K., 2007].

В ходе экспериментов по выявлению/исключению возможной аддикции соединения РУ-1203 установлено, что исследуемое вещество не вызывает характерных признаков наркотической зависимости, синдрома отмены при остром (100 мг/кг, в/бр) и субхроническом (2 раза в день в течение 5 дней по схеме: 3 инъекции по 50 мг/кг, 3 - по 75 мг/кг и 3 - по 100 мг/кг) введении (рис. 11 А, Б), а также подавляет (в дозе 1 мг/кг, в/бр) развитие основных симптомов абстинентного синдрома у морфин-зависимых животных при провокации налоксоном (рис. 11 В). Показано, что 7-дневное введение вещества РУ-1203 (1 мг/кг, в/бр, 2 раза в день) статистически значимо не влияет на % ингибиции «корчей» по сравнению с эффектом однократной инъекции (рис. 11 Г).

Важно отметить, что буторфанол в аналогичных условиях вызывает развитие доминантных и рецессивных признаков физической зависимости, а также проявляет антиноцицептивную толерантность (20%) в тесте «уксусных корчей» (рис. 11).

Лимитирующим фактором продвижения каппа-селективных агонистов первого поколения явились психо-неврологические расстройства, связанные с развитием дисфории и седации [Aldrich J., 2009; Kivell B., 2010; Pasternak G.W., 2011].

В качестве экспериментальных моделей, рекомендованных для оценки дисфорического компонента действия каппа-опиоидов [Bruchas M.R., 2007; Carr G.V., 2008], использовались методика условнорефлекторной реакции избегания места и тест повторного «неизбегаемого плавания», потенцирующего реакцию иммобилизации животных на стрессор при повторных воздействиях.

Установлено, что вещество Ру-1203 (1 мг/кг, в/бр) не вызывает аверсивных расстройств на представленных моделях поведенческих реакций (рис. 12).





А В

 Б Г Оценка наркогенного потенциала вещества-16 Б Г Оценка наркогенного потенциала вещества-17

Б Г

 Оценка наркогенного потенциала вещества РУ-1203 в сравнении с-18 Оценка наркогенного потенциала вещества РУ-1203 в сравнении с-19

Рис. 11. Оценка наркогенного потенциала вещества РУ-1203 в сравнении с морфином и буторфанолом.

А – тест на острую зависимость; Б – тест на хроническую зависимость; В – влияние соединения РУ-1203 на тяжесть налоксон-индуцированного синдрома отмены у морфин-зависимых мышей; Г - тест на развитие толерантности (модель висцеральной химической ноцицепции «уксусные корчи»); * - р<0,05 – данные статистически значимы по отношению к контрольной группе животных; # - р<0,05 – данные статистически значимы по отношению к группе животных, получавших морфин; & - р<0,05 – данные статистически значимы по отношению к группе животных, получавших морфин + налоксон (однофакторный анализ Крускала-Уоллиса; U-критерий Манна-Уитни).

А Б

 Выявление/исключение возможных аверсивных свойств вещества РУ-1203 -20  Выявление/исключение возможных аверсивных свойств вещества РУ-1203 -21

Рис. 12. Выявление/исключение возможных аверсивных свойств вещества РУ-1203

Примечание: А – тест условно-рефлекторного избегания места; I отсек – ассоциирован с введением растворителя; II отсек – ассоциирован с введением вещества РУ-1203. Обозначения: по оси ординат время нахождения в отсеке за 900 сек наблюдения. Б – тест «неизбегаемое плавание» (влияние вещества РУ-1203 и буторфанола на время активных движений); * - р<0,05 – данные статистически значимы по отношению к группе мышей, получавших буторфанол (однофакторный анализ Крускала-Уоллиса; U-критерий Манна-Уитни).

Тестируемое соединение в изученном диапазоне доз 0,1-10 мг/кг, в/бр, не проявляет статистически значимых признаков седации и двигательных нарушений, тогда как буторфанол по данным литературы [Butelman E.R., 1995] в указанных дозах оказывает дозозависимое седативное и миорелаксирующее действие.

Таким образом, новое производное бензимидазольных систем РУ-1203 не вызывает развития специфических побочных эффектов, характерных для мю- и каппа-опиоидных анальгетиков, включающих респираторную депрессию, наркотическую зависимость, дисфорию и седацию.

При изучении острой токсичности соединения РУ-1203 при в/бр введении мышам установлены уровни летальных доз. По значениям показателей ЛД50 312,8 (339,3 - 288,4) тестируемое вещество можно отнести к разряду малотоксичных соединений [Саноцкий И.В., 1975].

Результаты оценки нейротоксикологического профиля вещества РУ-1203 с использованием схемы многотестового наблюдения по Ирвину показали, что признаки седации, угнетения двигательной активности, миорелаксации, снижения порога ноцицептивных реакций, ректальной температуры проявляются в дозах в сотни раз превышающих максимальные анальгетические, антиконвульсантные, анксиолитические.

В заключение, 2,9-дизамещенный имидазо[1,2-a]бензимидазол РУ-1203 является структурно новым каппа-опиоидным агонистом с выраженными анальгетическими, противосудорожными, нейропротекторными, анксиолитическими свойствами без нежелательных побочных эффектов, типичных для морфиноподобных соединений и известных каппа-агонистов, включающих наркогенный потенциал, нарушение дыхания, дисфорию, седацию, а также обладающее низкой токсичностью и рядом преимуществ по сравнению с буторфанолом (табл. 11).

Таблица 11.

Сравнительная характеристика фармакологических эффектов РУ-1203 и буторфанола


РУ-1203 Буторфанол
Рецепторное взаимодействие ,µ,
Анальгезия Спинальная, супраспинальная + + + +
Периферическая воспалительная +++ +
Длительность обезболивания 5-7 часов 1,5-2 часа
Активность при пероральном приеме + -
Противосудорожная активность +++ +
Анксиолитическая активность ++ -
Дыхательная депрессия - +
Толерантность - +
Наркогенный потенциал - +
Аверсивное/аддиктивное действие - +
Дисфория - +
Седативный эффект - +
Токсичность 312,8 мг/кг 192 мг/кг


Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.