WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |

Направленный поиск новых блокаторов 5-ht3-рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств

-- [ Страница 2 ] --

Изучение блокирующего влияния веществ на третий подтип серотониновых рецепторов проводилось в соответствии с методикой S.Yoshida на препаратах изолированной подвздошной кишки морских свинок [Yoshida S. et al., 2007]. Для наиболее активных соединений изучались концентрационные зависимости антисеротонинового эффекта с определением величин IC50, рА2, рА10 [Комиссаров И.В., 1969].

Острая токсичность определялась на мышах-самцах при внутрибрюшинном введении соединений [Хабриев Р.У., 2005]. В качестве интегрального показателя условной широты терапевтического действия рассчитывался условный терапевтический индекс соединений (LD50/ IC50).

Для выявления зависимости уровня 5-HT3-антисеротониновой активности соединений от их химической структуры и физико-химических свойств использовались два метода in silico: подструктурный анализ и частотный анализ физико-химических параметров соединений с определением показателей молекулярной рефракции (MR), липофильности (LogP), а также набора зарядовых параметров ароматического ядра, заместителей и всей молекулы в целом [Голендер В.Е., Розенблит А.Б., 1978; Васильев П.М., 1983; Arup K., Gordon M., 1987; Vellarkad N. et al., 1989; Кларк Т., 1990; Zefirov N.S., Palyulin V.A., 2002]*

2.

Противорвотные свойства веществ исследовались на модели цисплатин-индуцированной рвоты у собак [Fukui H. et al., 1992]. Для изучения возможного дофаминергического компонента действия были проведены тесты по оценке влияния соединений на эффекты малых и высоких доз апоморфина [Раевский К.С., Наркевич В.Б., 2005; Андреева Н.И., 2005].

Противодиарейное действие соединений изучалось на моделях серотонин-индуцированной диареи у мышей и стресс-индуцированной дефекации у крыс [Miyata K. et al., 1992; Miyata K. et al., 2001]. Для оценки возможного периферического М-холинергического действия использовался метод сокращения изолированной подвздошной кишки морской свинки [Gathers C. et al., 1993].

Изучение антиноцицептивной активности веществ проводилось с помощью следующих методов: «горячая пластина» [Kitchen I., Crowder M., 1985], электрическая стимуляция хвоста крыс [Carrol N.M., Lim P.K., 1960], гиперальгезия, вызванная адъювантом Фрейнда [Iadarola M.J., Brady L.S., 1988], формалиновая гиперальгезия [Dubuisson D., Dennis S.G., 1977], метод механического раздражения на фоне формалиновой гиперальгезии [Randall L.O., Selitto J.J., 1957].

Анксиолитический потенциал веществ изучался при однократном и субхроническом (в течение 14 дней) введении с использованием комплекса конфликтных и неконфликтных моделей, включающих методы «тёмная/светлая камера» [Costal B. et al., 1989], «приподнятый крестообразный лабиринт» [Воронина Т.А., Середенин С.Б, 2005], методику конфликтной ситуации по J. Vogel [Vogel J. R. et al., 1971].

Влияние на 5HT2А-рецепторы исследовалось с помощью метода регистрации серотонин-индуцированной активации тромбоцитов путём малоуглового светорассеяния [Деркачёв Э.Ф. и др., 1998, Сакаев М.Р., 2000], на 5HT4-рецепторы – методом серотонин-опосредованного расслабления изолированного пищевода крысы [Miyata K., et al., 1995].

В целях детального изучения механизма развития нейротропных эффектов соединения РУ-1276 был проведён многотестовый фармакологический анализ его взаимодействия с веществами-модуляторами состояния ряда нейромедиаторных систем организма in vivo, а именно никотином, ареколином, клофелином, резерпином, фенамином, галоперидолом, L-ДОФА, 5-ГТФ, пикротоксином [Андреева Н.И., 2005].

Нейротоксическое действие соединения РУ-1276 оценивалось по С. Ирвину [Irwin S., 1964].

Для статистической обработки результатов скрининга, данных по влиянию веществ на серотонин-индуцированную активацию тромбоцитов и результатов изучения периферического М-холинергического действия использовался критерий Вилкоксона, позволяющий оценивать различия в попарно сопряжённых выборках. О значимости результатов исследования 5HT4-серотонинергического действия веществ судили по сдвигу вправо кривой «доза-эффект» с расчётом коэффициента сдвига. Достоверность величин IC50, pA2, pA10 оценивалась методом линейного регрессионного анализа. Сравнение частот бинарного признака в независимых группах при анализе выживаемости в ходе изучения острой токсичности, а также при оценке результатов теста серотонин-индуцированной диареи и теста с никотином проводилось с использованием точного критерия Фишера. Обработка данных, полученных в тестах, насчитывающих три и более независимых групп, проводилась с применением непараметрического критерия Краскела-Уоллиса с постобработкой критерием Данна. Результаты динамических наблюдений обсчитывались с помощью двухфакторного ANOVA метода. Обсчёт проводился в программах «GraphPad Prism 5.04» и «Microsoft® Excel 2002».

Результаты исследований и их обсуждение.

По итогам проведённого прогноза 5-HT3-блокирующей активности in silico было предсказано наличие 5HT3-антагонистических свойств у 34 веществ из 70. 18 из них, представляющих собой производные имидазо[1,2]бензимидазола, а также 18 соединений – производных индола были впоследствии изучены в экспериментальном скрининге.

По результатам проведённого скрининга в ряду N1-замещенных имидазо[1,2-]бензимидазола из девяти изученных соединений шесть обладали 5-HT3-блокирующим действием, из них два превосходили по уровню активности препарат сравнения ондансетрон, четыре – проявили умеренный уровень активности. Восемь из 13 амидов 2-амино-3-индолилакриловых кислот и три из пяти 1,2-аминоспиртов индольного ряда обладали умеренно выраженными 5-HT3-антисеротониновыми свойствами. Среди девяти изученных N9-замещенных имидазо[1,2-]бензимидазола статистически значимый уровень 5-HT3-антагонистического действия выявлен лишь для одного соединения (табл. 1).





Таблица 1

5-НТ3-серотониноблокирующая активность производных индола и бензимидазола в концентрации 110-6М на изолированном отрезке подвздошной кишки морской свинки (М±m)

Соединения 5-НТ3 -блокирующая активность, % Соединения 5-НТ3 -блокирующая активность, %
1 2 1 2
N1-замещенные имидазо[1,2-]бензимидазола
РУ-1275 -85,1 ± 3,8* РУ-0720 -29,4 ± 5,9*
РУ-1276 -82,8 ± 5,5* РУ-0576 -20,8 ± 7,6
РУ-1274 -63,5 ± 7,9* РУ-0562 -13,3 ± 9,4
РУ-0721 -46,6 ± 7,3* РУ-0631 -10,2 ± 8,0
РУ-0724 -34,0 ± 6,4*
N9-замещенные имидазо[1,2-]бензимидазола
РУ-0702 -24,8 ± 6,8* РУ-1191 -12,2 ± 5,3
РУ-1192 -16,8 ± 2,7 РУ-1202 -11,8 ± 1,1
РУ-1203 -13,8 ± 1,3 РУ-0375 -10,8 ± 5,8
РУ-0035 -12,3 ± 4,8 РУ-0213 -5,5 ± 3,1
РУ-0708 -12,3 ± 6,2
1,2-аминоспирты ряда индола
SBT-814 -25,8 ± 3,2* SBT-828 -14,7 ± 5,2
SBT-820 -22,3 ± 4,9* SBT-025 -6,8 ± 2,6
SBT-815 -21,1 ± 2,4*
Амиды 2-амино-3-индолилакриловых кислот
SBT-008 -31,6 ± 3,2* SBT-140 -19,1 ± 3,2*
SBT-026 -27,1 ± 2,2* SBT-005 -13,5 ± 6,3
SBT-079 -25,6 ± 3,5* SBT-178 -11,0 ± 3,1
SBT-130 -24,1 ± 1,9* SBT-068 -6,7 ± 6,1
SBT-143 -23,6 ± 2,9* SBT-011 -4,7 ± 1,9
SBT-109 -20,9 ± 2,3* SBT-708 -3,3 ± 2,4
SBT-046 -19,7 ± 0,9*
Препарат сравнения Ондансетрон -80,1 ± 2,1*


Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.