WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |

Направленный поиск новых блокаторов 5-ht3-рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств

-- [ Страница 3 ] --

Примечание: – изменение по отношению к контрольному показателю, * – статистически значимо по отношению к контролю (p0,05, критерий Вилкоксона)

Дальнейшее исследование зависимости 5HT3блокирующего эффекта от химической структуры и физико-химических свойств позволило установить, что наибольший вклад в развитие данного вида биологической активности вносит наличие пирролидино- либо пиперидинопропильного заместителя в N1-положении и 4фторфенильного радикала у 2-го атома углерода гетероциклического ядра; высокие значения показателя липофильности ядра и радикала в N1-положении и максимального положительного заряда на атомах этого же заместителя, а также низкое значение среднего заряда атомов радикала в С2 положении. Напротив, отрицательная взаимосвязь была выявлена для наличия при 1-м атоме азота морфолинопропильного/ морфолиноэтильного заместителей, равно как и метильного, и 4-бромфенила в положении C2, а также положительного заряда ядра, низких значений липофильности и величины положительного заряда радикала при N1, а также высоких значений положительного заряда атомов радикала у 2-го атома углерода. Для производных индола было показано, что наибольшее значение для развития их 5-HT3-антисеротонинового действия имеет сочетание в структуре молекулы этильной группировки в качестве заместителя в положении N9 с наличием диэтиламиноэтильного остатка и фенильного кольца в составе радикала у 7-го углеродного атома.

По итогам экспериментального поиска было выявлено два высокоактивных соединения под лабораторными шифрами РУ-1275 и РУ-1276, относящихся к N1-замещённым имидазо[1,2-]бензимидазола. Для данных веществ была изучена концентрационная зависимость 5-НТ3-блокирующего эффекта и определены величины IC50, pA2., pA10, показатель острой токсичности LD50, а также рассчитан условный терапевтический индекс (табл. 2). При этом было выявлено, что соединение РУ-1276 в 1,6 раза превосходит по этому показателю препарат сравнения ондансетрон. Таблица 2

Показатели IC50, pA2*, pA10**, LD50 и условный терапевтический индекс для соединений РУ-1275, РУ1276 и препарата сравнения ондансетрона

Вещество IC50, M pA2 pA10 LD50, мг/кг Условный терапевтический индекс, у.е. (LD50/ IC50)
РУ-1276 2,5x10-7 6,84 5,87 38,9 413
РУ-1275 2,2x10-7 6,99 6,04 27,8 348
Ондансетрон 1,4x10-7 7,12 5,99 10,8 263

Примечание: * pA2 – отрицательный десятичный логарифм такой концентрации антагониста, в присутствии которой агонист в удвоенной концентрации оказывает такое же действие, как и агонист в одинарной концентрации в отсутствие антагониста; ** pA10 – отрицательный десятичный логарифм такой концентрации антагониста, в присутствии которой агонист в удесятерённой концентрации оказывает такое же действие, как и агонист в одинарной концентрации в отсутствие антагониста.

На втором этапе работы были изучены различные виды активности соединения РУ-1276, связанные с блокадой 5-HT3-рецепторов в условиях целостного организма.

Противорвотное действие 5-HT3-блокаторов реализуется в условиях аномально повышенного высвобождения эндогенного серотонина в системный кровоток (как, например, при раздражении энтерохромаффинных клеток слизистой оболочкикишечника цитостатическими препаратами) и основывается на их способности препятствовать взаимодействию серотонина с 5-HT3-рецепторами триггерной зоны мозга, а также окончаний n.vagus и нейронов подслизистого сплетения кишечника, тем самым предотвращая развитие рвотного акта [Roberts S. et al., 2012]. Исходя из механизма развития патологии, для оценки противорвотного потенциала соединения РУ-1276 была использована экспериментальная модель цисплатин-индуцированной рвоты у собак. В результате исследования было показано, что изучаемое вещество эффективно снижало интенсивность рвоты по сравнению с показателями контрольной группы животных, уменьшая число рвотных приступов за период наблюдения в 1,7 раза при введении в дозе 0,15 мг/кг и в 2 раза – в дозе 1,5 мг/кг, оказывая эффект, равный эффекту препарата сравнения ондансетрона в эквимолярной дозе (рис. 1).

При этом, учитывая, что серотонинергический механизм не является единственно возможным в запуске рвотного акта, для изучения возможного вклада дофаминергического компонента в развитие наблюдаемого антиеметического действия был проведён ряд тестов с агонистом дофаминовых рецепторов апоморфином. При введении вещества РУ-1276 в дозах 1,5 и 7,5 мг/кг число индуцированных апоморфином зевательных движений у крыс составило 6,8±1,2 и 6,7±0,9, соответственно, что не отличалось от показателя контрольной группы, составившего 6,7±1,1. В тесте апоморфиновой гипотермии соединение РУ-1276 в изученных дозах также не изменяло эффекты апоморфина (табл. 3).

Таблица 3

Влияние соединения РУ-1276 на гипотермический эффект апоморфина (M±m)

Вещество Доза, мг/кг Ректальная температура, С
0 мин 30 мин 60 мин 90 мин 120 мин
Контроль №1 (физ.раствор) 37,6±0,1 37,5±0,2 37,5±0,3 37,8 ±0,3 38,0±0,1
Контроль №2 (физ.раствор + апоморфин) 37,7±0,1 33,5±0,2* 33,9±0,3* 35,0±0,2* 36,3±0,3*
РУ-1276 + апоморфин 1,5 37,7±0,1 33,2±0,1* 33,7±0,2* 34,3 ±0,5* 35,5±0,5*
7,5 37,9±0,1 32,9±0,8* 34,3±0,4* 35,0±0,3* 35,8±0,2*




Примечание: * – достоверно по отношению к контрольной группе №1 (p0,05, критерий Краскела-Уоллиса с постобработкой критерием Данна)

Таким образом, можно с большой долей уверенности считать, что выявленный противорвотный эффект изучаемого соединения обусловлен его взаимодействием с третьим типом серотониновых рецепторов.

Вторым специфическим видом фармакологического действия, характерным для некоторых 5-HT3-блокирующих средств, является противодиарейное действие, что позволяет успешно применять препараты этой группы при диарейной форме синдрома раздражённого кишечника [Lee K. et al., 2011]. Блокируя 5-HT3-рецепторы на окончаниях первичных афферентных волокон ЖКТ, они угнетают опосредованную ими секрецию ацетилхолина и, как следствие, устраняют основные симптомы заболевания, нормализуя ритм и амплитуду сокращений кишечника и улучшая всасывание жидкости [Heading R. et al., 2006].

Способность соединения РУ-1276 модулировать функциональное состояние кишечника была изучена на ряде моделей [Miyata K. et al., 1992; Miyata K. et al., 2001]. В результате экспериментов было показано, что изучаемое вещество в 2,5 раза снижало интенсивность стресс-индуцированной дефекации у крыс по сравнению с контрольной группой животных, не уступая по эффективности традиционному противодиарейному средству лоперамиду (табл. 4). На модели серотонин-индуцированной диареи у мышей также было выявлено положительное влияние вещества РУ-1276 по устранению симптомов экспериментальной патологии. При этом расширенное изучение возможного механизма, посредством которого реализуется противодиарейный эффект, позволило установить, что соединение РУ-1276 в концентрациях, наиболее характерных для специфического рецепторного действия веществ, не обладало влиянием на М-холинорецепторы, которым, наравне с серотониновыми, отводится ключевая роль в регуляции моторики ЖКТ. Это даёт основания считать, что в основе противодиарейного действия вещества РУ-1276 лежат его 5-HT3-блокирующие свойства.

Таблица 4

Влияние соединения РУ-1276, ондансетрона и лоперамида на стрессиндуцированную дефекацию у крыс, вызванную ограничением жизненного пространства (M±m)

Вещество/группа Доза, мг/кг Число болюсов
Контроль №1 0,1±0,1
Контроль №2 7,4±0,8
РУ-1276 1,5 3,8±0,5
3,75 5,0±1,5
7,5 3,0±1,0*
Ондансетрон 1,0 3,3±0,3
2,5 4,1±1,2
5,0 3,4±0,4*
Лоперамид 2,0 3,0±0,3*


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.