WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 6 |

Клинико-фармакологические подходы к повышению эффективности и безопасности применения лекарственных средств в педиатрической практике

-- [ Страница 3 ] --

9(18%)*

6 (12%)*

CYP2D6 (по полиморфному маркеру G1934A)

GG

39 (78%)

34 (68%)

44 (88%)

33 (66%)

40 (80%)

GG+AA

11 (22%)

16(32%)*

6 (12%)*

17(34%)*

10(20%)

Распределение частот генотипов CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 у детей разных этнических групп, проживающих на территории Астраханского региона


Примечание: знаком * обозначены статистически достоверные отличия в распределении частот генотипов.

При изучении частот распределения полиморфных генотипов изофермента CYP1А2 в этнических группах детей русской, татарской, ингушской, калмыцкой и чеченской национальностей статистически достоверных различий в частотах распределения получено не было.

Генотип СС, ассоциированный с быстрым метаболизмом ЛС-субстратов CYP1А2, наиболее часто встречался у детей татарской, калмыцкой и ингушской национальностей – 50%, 51%, 51% соответственно (рис. 2).

Рисунок 2

Частоты встречаемости генотипов CYP1А2 по полиморфному маркеру С734A в группах детей различных этнических групп, проживающих на территории Астраханского региона

Суммарно генотипы СА и АА, предполагающие замедление скорости метаболических реакций наиболее часто встречались у детей русской и чеченской этнических групп – 64% и 58% соответственно.

В группах детей татар, калмыков и ингушей генотипы, ассоциированные с медленным метаболизмом ЛС, наблюдались практически у каждого второго ребенка, что свидетельствует о наличии в Астраханском регионе большой группы детского населения, потенциально уязвимых в плане возникновения нежелательных побочных реакций ЛС-субстратов CYP1А2 и ксенобиотиков, как эндогенного, так и экзогенного происхождения.

При сравнении частот распределения полиморфных генотипов CYP1A2 в пяти этнических группах детей Астраханского региона, с частотами встречаемости соответствующих генотипов CYP1A2 жителей других субъектов Российской Федерации и зарубежных стран, нами выявлен ряд особенностей.

Так, согласно литературным данным, у телеутов Кемеровской области частота гомозигот CYP1A2 по мутантному аллелю (А/А) составила 50%, гетерозигот (А/С) 40% и гомозигот по дикому типу 7%. Примерно также распределились частоты генотипов CYP1A2 в немецкой, японской, китайской, малайской и индийской этнических группах (А.В. Остапциев, А.В. Шабалдин, Е.А. Шерина 2006 г., J.S. Lim, N. Djordjevic, R. Ghotbi, S. Jankovic, E. Aklillu 2010 г.).

Во всех изучаемых этнических группах детей, проживающих в Астраханском регионе, преобладал гомозиготный генотип СС, ассоциированный с быстрым метаболизмом ЛС-субстратов, над гомозиготным генотипом АА, предполагающим медленную скорость метаболических реакций.

Доктор исторических наук Л. Н. Гумилев в своих работах предложил теорию, объясняющую возникновение, развитие, взаимодействие и исчезновение этносов. Согласно этой теории выделяют три уровня этнических состояний: этнический, «суперэтнический» и «субэтнический».

В Астраханском регионе в проблему изучения формирования этносов внес большой вклад кандидат исторических наук В.М. Викторин. В своих работах он описывает, согласно теории Гумилева Л.Н., три уровня этнических состояний:

  1. «Собственно этнический». В АО он представлен практически всеми представителями двухсот национальностей-этносов России.
  2. «Суперэтнический». На протяжении четырех-пяти минувших столетий в Астраханском крае сформировалась в условиях совместной жизни и борьбы с природно-климатическими трудностями и общественными невзгодами новая, российская по содержанию, многонациональная общность – «астраханцы».
  3. «Субэтнический». Этот уровень связан с внутренней структурой последовательно-поселявшихся на нижней Волге этносов.

Известно, что генотип CYP1A2 принимает участие в метаболизме ряда ЛС, однако в работах зарубежных исследователей он больше упоминается как изофермент, участвующий в метаболизме ксенобиотиков, в том числе, имеющих и эндогенное происхождение, таких как проканцерогены. Представляется, что с этих позиций можно рассматривать активность CYP1A2, как «фактор неспецифической защиты», сформированный на «суперэтническом уровне» и имеющий равновесное значение в популяции «астраханцев», длительное время проживающих в единых эколого-географических условиях Астраханского региона.

При изучении частоты распределения полиморфных генотипов CYP2D6 по маркеру G1934A в пяти этнических группах детей, проживающих на территории Астраханского края, установлено, что генотип GG, ассоциированный с быстрым метаболизмом ЛС-субстратов CYP2D6, наиболее часто встречался у детей калмыцкой и ингушской национальности – 88% и 80% соответственно (рис. 3.). Полиморфный генотип АА, предполагающий медленную скорость биотрансформации ЛС преобладал у детей татарской и чеченской национальностей - 20% и 12% соответственно.





При сравнении распределения частот генотипов CYP2D6 у детей калмыцкой и татарской национальностей, впервые выявлены статистически достоверные отличия. Генотипы, ассоциированные с медленным метаболизмом лекарственных средств-субстратов CYP2D6, встречались у 32% детей татарской этнической группы и 12% детей калмыцкой национальности. Генотип GG, предполагающий быстрый тип метаболизма лекарственных средств-субстратов CYP2D6 наблюдался у 88% детей калмыцкой национальности и 68% детей татарской. Метод 2=4,720, р=0,0298. Метод Фишера р=0,0283. Разница статистически достоверна.

Рисунок 3

Частоты встречаемости генотипов CYP2D6 по полиморфному маркеру G1934A в группах детей различных этнических групп, проживающих на территории Астраханского региона

Сравнивая частоты распределения генотипов CYP2D6 у калмыков и чеченцев, также была выявлена статистически достоверная разница отличий. Генотип GG, ассоциированный с быстрым типом метаболизма лекарственных средств определен у 88% калмыков и 66% детей чеченской этнической группы.

Генотипы GA + AA, ассоциированные с медленным метаболизмом лекарственных средств-субстратов CYP2D6 наблюдались практически у каждого третьего ребенка чеченской национальности – 34% и почти каждого десятого ребенка калмыцкой этнической группы - 12%. Метод 2=5,647, р=0,0175. Метод Фишера р=0,0163.

При сравнении распределения частот генотипов CYP2D6 у ингушей и чеченцев было установлено, что генотипы распределены равномерно в обеих этнических группах без статистически достоверной разницы отличий, что можно объяснить родством и схожестью двух народностей. Метод 2=1,826, р=0,1765. Метод Фишера р=0,1760.

В то же время, учитывая результаты сравнения распределения частот генотипов CYP2D6 в группе детей калмыцкой национальности с группой детей ингушской и чеченской этнической группы, можно предположить, что, несмотря на генетическое родство чеченцев и ингушей, у каждого народа есть свои генетические особенности фармакометаболизма лекарственных средств-субстратов CYP2D6, что, по-видимому, должно учитываться при проведении персонализированной фармакотерапии.

Если оценить данные результаты с позиции теории этнических состояний Гумилева Л.Н., то, по-видимому, наличие этнических различий по типам и видам наследования полиморфных генотипов CYP2D6 у детей различных этнических групп, проживающих на территории Астраханского региона, можно объяснить собственно «этническим» уровнем передачи генетической информации.

Обращала на себя внимание более высокая частота встречаемости гетерозиготного генотипа GA, гомозиготного генотипа АА, ассоциированных с медленным метаболизмом ЛС у детей, проживающих в Астраханском крае, по сравнению с жителями Московской области, в популяции которой частота медленных аллелей составляет 19,5% (Кучумов Р.С. 2009 г.). По данным нашего исследования медленные аллели CYP2D6 выявлялись в 32% случаев у детей татарской национальности, в 34% у детей чеченской этнической группы.

При сравнении частот генотипов CYP2C19 по полиморфному маркеру G681A у калмыков и ингушей, нами впервые были определены выраженные статистически достоверные отличия. Метод 2=7,680, р=0,0056. Метод Фишера р=0,0050 (рис. 4).

Наличие гомозиготного генотипа GG, предопределяющего быстрый тип метаболизма ЛС-субстратов CYP2C19, наблюдалось у 62% калмыков и 88% ингушей. Генотипы GA и АА, ассоциированные с медленным метаболизмом ЛС-субстратов CYP2C19, определены нами в 38% случаев у детей калмыцкой национальности и в 12% случаев у детей ингушской этнической группы.

При сравнении частот распределения полиморфных генов CYP2C19 у калмыков и чеченцев нами также выявлены значительные статистически достоверные различия в частотах встречаемости гомозиготного генотипа GG, ассоциированного с быстрым метаболизмом ЛС-субстратов CYP2C19, генотипов GA и АА, предполагающих медленную скорость метаболических реакций при назначении препаратов-субстратов CYP2C19. Метод 2=4,018, р=0,0450. Метод Фишера р=0,0440.

Полиморфный тип GG встречался у 62% калмыков и 82% чеченцев. Гетерозиготный генотип GA и гомозиготный генотип АА, предопределяющие замедление метаболических реакций при назначении ЛС-субстратов CYP2C19, выявлены нами у 19 детей калмыцкой национальности (38%) и 9 детей чеченской этнической группы (18%).

Во всех остальных этнических группах полиморфные генотипы CYP2C19 по маркеру G681A были распределены практически равномерно, без статистически достоверной разницы отличий.

Рисунок 4

Частоты встречаемости генотипов CYP2C19 по полиморфному маркеру G681A в группах детей различных этнических групп, проживающих на территории Астраханского региона

Проведенное нами популяционное исследование распределения частот полиморфных генотипов CYP2C19 по маркеру G681A в группах детей русской, калмыцкой, татарской, чеченской и ингушской национальностей, проживающих в условиях Прикаспийской впадины, выявило наличие этнической специфичности. Частоты встречаемости гомозиготного генотипа GG, гетерозиготного GA и медленной аллели АА у детей калмыцкой, ингушской и чеченской национальностей с выраженной статистической достоверностью отличались друг от друга.

Частоты встречаемости медленных аллелей в популяции детей, проживающих в Астраханском регионе, отличались от частот встречаемости генотипов, ассоциированных с медленной скоростью метаболизма ЛС-субстратов CYP2C19, у европейцев и были более близки к азиатам. По данным зарубежных и отечественных исследователей частота встречаемости медленных аллелей CYP2C19 у европейцев составляет 2-5%, у азиатов 15-20%. Результатами нашего исследования показано наличие медленного метаболизма ЛС-субстратов CYP2C19 по маркеру G681A у детей русской национальности - в 23% случаев, татарской - в 20%, калмыцкой - в 38%, чеченской – в 18%, ингушской – в 12% случаев.

Подводя итог проведенному фармакогенетическому тестированию детей русской, ингушской, татарской, калмыцкой и чеченской национальности по распределению частот полиморфных генотипов CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 по их соответствующим маркерам, нами впервые показано наличие этнической специфичности в частотах встречаемости генотипов CYP2C19 и CYP2D6.

Результаты научного исследования могут явиться базисной, научной основой для создания регионального педиатрического формуляра лекарственных средств, адаптированного к полиморфным вариантам генов системы детоксикации детей различных этнических групп, проживающих на территории Астраханского региона.

Наименьшая активность CYP3A4 по соотношению 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи, по результатам исследования, выявлена в группе детей от 0 до 3-х лет (таб. 2.). В дальнейшем отмечалось увеличение данного показателя в группе детей от 4 до 9 лет (р<0,001 по сравнению с детьми от 0 до 3-х лет). В старшей возрастной группе от 9 до 17 лет данный показатель был ниже, чем у детей от 4-х до 9 лет и составил 5,83±1,22 (р<0,05), что, по-видимому, можно объяснить различной фенотипической активностью CYP3A4 в различные возрастные периоды. Можно предположить, что наиболее «безопасным» периодом в плане метаболизма лекарственных средств, биотрансформирующихся при участии CYP3A4, является период от 4-х до 9 лет, когда активность изофермента CYP3A4 максимальная.

Таблица 2

Содержание кортизола, 6--гидроксикортизола и активность CYP3A4 по соотношению 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи у детей в различные возрастные периоды

Показатели Возрастные периоды
0-3 лет 4-9 лет 9-17 лет
6--гидроксикортизол мочи (мкг/мл) 160,58±18,53 P1-не достоверно 164,53±30,88 171,28±28,69
Кортизол мочи (мкг/мл) 30,18±2,73 18,06±3,90 25,11±3,92
6--гидроксикортизол /кортизол мочи 5,58±0,47*** р1<0,001 9,21±0,67***;* р1<0,001 5,83±1,22* р2 – НД; р3 <0,05


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 6 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.