WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |

Клинико-фармакологические подходы к повышению эффективности и безопасности применения лекарственных средств в педиатрической практике

-- [ Страница 4 ] --

Примечание: р1 – достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи детей от 0 до 3-х лет и детей от 4-х до 9 лет; р2 – достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола /кортизолу мочи детей от 0 до 3-х лет и детей от 9 до 17 лет; р3 - достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи детей от 4-х до 9 лет и детей от 9 до 17 лет; знак «***» - p<0,001; знак «**» - p<0,01; знак «*» - p<0,05;

При сравнении показателей активности CYP3A4 в зависимости от пола в каждой возрастной группе оказалось, что наименьшая активность изофермента CYP3A4 наблюдалась у детей женского пола в возрасте от 0 до 3-х лет. В дальнейшем, в возрастном периоде от 4 до 9 лет данный показатель максимально увеличивался и составил 10,07±2,30. Разница статистически достоверна - р<0,05. В возрасте от 9 до 17 лет показатель активности CYP3A4 у детей женского пола составил 9,91±3,45.

Следовательно, наиболее подверженными возникновению нежелательных побочных реакций, по данным нашего исследования, являются дети женского пола в возрасте от 0 до 3-х лет (таб. 3).

Активность CYP3A4 у детей мужского пола, в зависимости от возраста, статистически достоверно не менялась (таб.3, рис. 5.).

Таблица 3

Содержание кортизола, 6--гидроксикортизола и активность CYP3A4 по соотношению 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи у детей в разные возрастные периоды в зависимости от пола ребенка

Показатели Возрастные периоды
0-3 лет 4-9 9-17
Дети женского пола
6- гидроксикортизол мочи (мкг/мл) 157,12±31,57 (n=5) 191,5±26,17 (n=3) 163,93±29,46 (n=4)
Кортизол мочи (мкг/мл) 31,45±1,91 (n=5) 22,87±6,39 (n=3) 20,27±3,96 (n=4)
6- гидроксикортизол/кортизол мочи 4,93±0,92* Р1<0,05 Р2 – НД Р7-НД 10,07±2,30* Р1<0,05 Р8-НД 9,91±3,45 Р3-НД Р9-НД
Дети мужского пола
Содержание 6- гидроксикортизола (мкг/мл) 163,06±23,41 (n=7) 152,97±27,22 (n=7) 178,63±23,41 (n=4)
Содержание кортизола в моче (мкг/мл) 26,12±4,08 (n=7) 26,49±3,45 (n=7) 29,96±23,41 (n=4)
6- гидроксикортизол/кортизол мочи 6,58±0,70 Р4-НД 6,22±1,36 Р5-НД 5,83±1,21 Р6-НД

Примечание: р1 – достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи детей женского пола от 0 до 3-х лет и детей женского пола от 4-х до 9 лет; р2 – достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи детей женского пола от 0 до 3-х лет и детей женского пола от 9 до 17 лет; р3 - достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи детей женского пола от 4-х до 9 лет и детей женского пола от 9 до 17 лет; р4 - достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи детей мужского пола от 0 до 3-х лет и детей мужского пола от 4-х до 9 лет; р5- достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи детей мужского пола от 0 до 3-х лет и детей мужского пола от 9 до 17 лет; р6 - достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи детей мужского пола от 4-х до 9 лет и детей мужского пола от 9 до 17 лет; р7 - достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи детей женского пола от 0 до 3-х лет и детей мужского пола от 0 до 3-х лет; р8 - достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола /кортизолу мочи детей женского пола от 4-х до 9 лет и детей мужского пола 4-х до 9 лет; р9 - достоверность различий между показателями соотношения 6--гидроксикортизола/кортизолу мочи детей женского пола от 9 до 17 лет и детей мужского пола 9 до 17 лет; знак «***» - p<0,001; знак «**» - p<0,01; знак «*» - p<0,05.





Проведенное исследование показало полимодальное распределение фенотипической активности изофермента CYP3A4 в зависимости от возраста и пола детей.

Рис. 5.

Изменение фенотипической активности CYP3A4 у детей в зависимости от возраста и пола детей (n=50)

При изучении фенотипической активности восстановленного глутатиона крови, методом титрования по Вудворту-Фрей у детей с различной соматической патологией, нами установлено, что во всех группах отмечалось снижение уровня восстановленного глутатиона крови (n=226). Наименьшее содержание в крови восстановленного глутатиона отмечалось у детей, страдающих эпилепсией (рис. 6).

Рис. 6.

Уровень восстановленного глутатиона крови у детей с различной соматической патологией (мкм/л)

Степень снижения зависла от «стажа противоэпилептической терапии» и вида медикаментозного воздействия: назначение препаратов в виде моно или политерапии. В случаях применения комбинации противоэпилетических препаратов уровень восстановленного глутатиона был максимально снижен, что сопровождалось увеличением уровня печеночных трансаминаз.

Для повышения концентрации восстановленного глутатиона в плазме крови и усиления элиминации метаболитов противоэпилептических средств мы использовали глицин в соответствующей возрастной дозировке. Включение в схему противоэпилептической терапии глицина (n=32), позволило уже через 7-10 дней статистически достоверно (p<0,01) повысить уровень восстановленного глутатиона, при этом увеличения частоты приступов не отмечалось (рис. 7).

На основании популяционного анализа распределения частот генотипов CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 у детей различных этнических групп, проживающих на территории Астраханского региона, оценке фенотипической активности изофермента CYP3A4, восстановленного глутатиона крови, были разработаны клинико-фармакологические подходы к повышению эффективности и безопасности применения лекарственных средств в педиатрической практике, на примере фармакотерапии бронхиальной астмы и эпилепсии, предполагающих использование ЛС с узким терапевтическим диапазоном, таких как теофиллины и антиэпилептические препараты.

Перед началом фармакотерапии эпилепсии у детей рекомендуем генотипирование по CYP2C19. Определение активности CYP3A4, уровня восстановленного глутатиона целесообразно определять в динамике: перед началом лечения и на фоне терапии АЭП с контролем не реже 1 раза в месяц (рис.8).

Рис. 7

Концентрация восстановленного глутатиона крови на фоне включения в схему противоэпилептической терапии глицина (мкм/л)

При выявлении генотипов CYP2C19, предполагающих быстрый метаболизм АЭП, велика вероятность формирования фармакорезистентных форм эпилепсии, необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга, нежелательно сочетать вальпроаты с индукторами CYP2C19: карбамазепином, фенобарбиталом, преднизоном, рифампином. Начальная доза АЭП может быть представлена минимальной терапевтической дозой.

В качестве альтернативы может быть подбор АЭП из других групп, не метаболизирующихся CYP2C19.

При обнаружении генотипов, ассоциированных с медленным метаболизмом АЭП, необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга, динамического мониторинга эффективности и безопасности проводимого лечения (ОАК, биохимические исследования крови, глутатион не реже 1 раза месяц), показаны профилактические курсы гепатопротекторов. Начальная доза АЭП может быть рассчитана следующим образом: дети калмыцкой, русской, татарской национальностей – от терапевтической дозы; дети чеченской и ингушской национальностей – от терапевтической дозы. Возможно сочетание назначения производных вальпроевой кислоты с индукторами CYP2C19 (например, карбамазепином). В качестве альтернативы может быть подбор АЭП из других групп, не метаболизирующихся CYP2C19.

Далее рекомендуем определять фенотипическую активность CYP3A4 по соотношению 6-гидроксикортизола/кортизолу мочи с целью коррекции дозового режима.

При снижении активности восстановленного глутатиона крови с детоксицирующей, ноотропной и нейропротективной целью считаем целесообразным введение в схему антиэпилептической терапии глицина в соответствующих возрастных дозировках.

При осуществлении фармакотерапии бронхиальной астмы у детей, в случае необходимости длительного назначения пролонгированных форм теофиллинов, рекомендуем индивидуальное генотипирование по CYP1A2 (рис. 9).

При обнаружении генотипа, ассоциированного с быстрым метаболизмом теофиллинов, необходим терапевтический лекарственный мониторинг, для обеспечения полноценного медикаментозного контроля над астмой. Начальная доза пролонгированных теофиллинов может быть представлена минимальной терапевтической дозой. Нежелательным является сочетание теофиллинов с индукторами CYP1А2 (албендазол, фенобарбитал, инсулин, омепразол и др.).

При выявлении генотипов CYP1А2, ассоциированных с медленным метаболизмом теофиллинов необходим терапевтический лекарственный мониторинг, динамический мониторинг эффективности и безопасности проводимого лечения (ОАК, ЭКГ, биохимические исследования, глутатион крови не реже 1 раза в месяц). Считаем целесообразным профилактические курсы гепатопротекторов. Начальная доза теофиллинов - от терапевтической дозы. Нежелательно сочетать теофиллины с ингибиторами CYP1А2 (например, интерфероном, кларитромицином, ципрофлоксацином и др.). В качестве альтернативы может быть подбор ЛС из других групп, не метаболизирующихся CYP1А2.

Далее с целью коррекции индивидуального дозового режима теофиллинов, рекомендуем определять фенотипическую активность CYP3A4 по соотношению 6-гидроксикортизола/кортизолу мочи.

Учитывая высокую частоту встречаемости в популяции детей полиморфных генотипов генов системы биотрансформации, предопределяющих исходы фармакотерапии от клинически значимого уменьшения эффективности терапии до кумуляции и проявления НПР, перспективным направлением для осуществления безопасной и эффективной фармакотерапии у детей, считаем перспективной разработку лекарственных препаратов на основе регионального растительного сырья, не имеющих метаболизма в клетках печени. Примером может служить: «Антигельминтное средство» RU 2443427; «Мочегонное средство» RU 2442598; «Антибактериальное средство» RU 2452506.

Рис.8.

Клинико-фармакологические подходы к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии эпилепсии у детей

 Клинико-фармакологические подходы к повышению эффективности и-7

Рис.9.

Клинико-фармакологические подходы к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей

Выводы



Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.