WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||

Фармакоэпидемиологические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности на фоне артериальной гипертензии

-- [ Страница 4 ] --

Примечание: * - р<0,05 при сравнении 1 и 2А стадии ХСН, **- р<0,05 при сравнении 1 и 2Б стадии ХСН, # - p<0,05 при сравнении 2А и 2Б стадии ХСН

В зависимости от ФК ХСН выявленные изменения проявлялись в виде повышения частоты полиморфизмов генов AGT: 704, AGTR2: 1675, CYP11B2: -344 и GNB3: 825. Частота их встречаемости определялась ФК ХСН и была наиболее значительна при 3-4 ФК.

Степень АГ вызывает повышение частоты полиморфизмов генов AGTR1: 1166, GNB3: 825 и AGT: 704. Предиктором более легкого течения АГ явился полиморфизм гена GNB3: 825, который чаще встречался при 1 степени АГ в виде сочетания мутации-гомозиготы и гетерозиготы в 58,8%, и отдельно для гетерозиготы в 48,4% случаев (р<0,05). При 2 степени достоверно чаще встречался полиморфизм гена AGTR1: 1166 в виде гетерозиготы (на 23,1%), при 3 степени АГ полиморфизм гена AGT: 704 как при сочетании мутации-гомозиготы и гетерозиготы (на 15,3%), так и отдельно для гетерозиготы (на 17,1%). Можно предположить, что более выраженная АГ может быть ассоциирована с полиморфизмом гена AGT: 704, а АГ легкого течения - с GNB3: 825. Влияние полиморфизма гена AGTR2: 1675 на клинически значимые показатели ХСН представлено на рис. 2.

 Частота встречаемости полиморфизма гена AGTR2: 1675 при различных-1

Рис. 2. Частота встречаемости полиморфизма гена AGTR2: 1675

при различных показателях ХСН

В зависимости от наличия АКС при ХСН полиморфизм генов изменялся довольно существенно. При ИБС (стенокардии напряжения) выявлена повышенная частота встречаемости полиморфизма гена AGTR2: 1675 в виде гетерозиготы в 25% случаев, при ПИКС полиморфизма гена GNB3: 825 в виде гетерозиготы в 57,7% и тенденция к увеличению частоты полиморфизма гена NOS3: -786 в 96,2% случаев. Что касается ФП, то достоверных значений в распределении полиморфизмов генов не было выявлено. Отмечалась тенденция к увеличению полиморфизма гена GNB3: 825 в виде гетерозиготы в 52,8%.

Для углубленной оценки значимости генетических изменений проведен их анализ с благоприятным и неблагоприятным течением ХСН. Установлено, что наличие госпитализации ассоциировано с повышением частоты встречаемости полиморфизма гена AGTR2: 1675 в виде сочетания мутации-гомозиготы и гетерозиготы на 32,2%, а отдельно для гетерозиготы на 31,1% (р<0,05). Аналогичная направленность прослеживалась со стороны гетерозиготы полиморфизма гена GNB3: 825 (на 26,9%).

Полученные результаты дают основание считать, что выявленные генетические изменения ассоциируются с недостаточной успешностью фармакотерапии. Выявленные критерии в данной клинической ситуации следует учитывать при коррекции фармакотерапии (табл. 3).

При анализе успешности фармакотерапии ХСН в зависимости от ФК с учетом степени соответствия стандарту лечения эффективность лечения при 3 ФК превышает аналогичный показатель в 3,3 раза в группе больных, где лечение соответствовало стандарту. С учетом проведенных генетических исследований можно предположить, что подобная динамика ассоциирована с полиморфизмами генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825. По-видимому, отмеченные изменения являются определяющими в отсутствии госпитализаций (в 87,5% случаев) при несоответствии стандарту лечения.

Частота встречаемости полиморфизмов генов также изменялась в зависимости от показателей внутрисердечной гемодинамики. При неблагоприятных показателях ЭХО-КГ наиболее часто отмечались полиморфизмы генов AGT: 704, NOS3: -786 и GNB3: 825. Данные полиморфизмы генов были связаны со сниженной ФВ ЛЖ, увеличением КДР и КСР сердца, ТЗС ЛЖ и ТМЖП. Статистически значимые результаты были получены при ФВ ЛЖ и ТМЖП.

Таблица 3

Частота встречаемости полиморфизмов генов при ХСН в зависимости

от успешности терапии при соблюдении стандартов лечения (более 80%)

на амбулаторном этапе за 1 год (n=72)

Наименование гена Наличие госпитализации, n=21 (29,2%) Отсутствие госпитализации, n=51 (70,8%) р
ADD1: 1378 - мутация-гомозигота - гетерозигота 5 (23,8%) 1 (4,8%) 4 (19%) 14 (27,5%) - 14 (27,5%) 0,75 0,51 0,45
AGT: 704 - мутация-гомозигота - гетерозигота 18 (85,7%) 8 (38,1%) 10 (47,6%) 38 (74,5%) 11 (21,6%) 27 (52,9%) 0,29 0,14 0,68
AGT: 521 - мутация-гомозигота - гетерозигота 7 (33,3%) 2 (9,5%) 5 (23,8%) 14 (27,5%) 2 (3,9%) 12 (23,5%) 0,61 0,34 0,97
AGTR1: 1166 - мутация-гомозигота - гетерозигота 9 (42,9%) 1 (4,8%) 8 (38,1%) 12 (23,5%) - 12 (23,5%) 0,10 0,51 0,20
AGTR2: 1675 - мутация-гомозигота - гетерозигота 15 (71,4%) 6 (28,6%) 9 (42,9%) 20 (39,2%) 14 (27,5%) 6 (11,8%) 0,01 0,92 0,003
CYP11B2: -344 - мутация-гомозигота - гетерозигота 14 (66,7%) 3 (14,3%) 11 (52,4%) 35 (68,6%) 12 (23,5%) 23 (45,1%) 0,87 0,38 0,57
GNB3: 825 - мутация-гомозигота - гетерозигота 12 (57,1%) 1 (4,8%) 11 (52,4%) 20 (39,2%) 7 (13,7%) 13 (25,5%) 0,16 0,27 0,02
NOS3: -786 - мутация-гомозигота - гетерозигота 19 (90,5%) 11 (52,4%) 8 (38,1%) 42 (82,4%) 15 (29,4%) 27 (52,9%) 0,38 0,06 0,25
NOS3: 894 - мутация-гомозигота - гетерозигота 6 (28,6%) - 6 (28,6%) 24 (47,1%) 5 (9,8%) 19 (37,3%) 0,14 0,48 0,48




Сниженная ФВ ЛЖ была ассоциирована с полиморфизмами генов AGT: 704 и GNB3: 825, повышение ТМЖП с полиморфизмами генов ADD1: 1378 и AGT: 521 (р<0,05). При увеличении размеров ЛП отмечалась тенденция к увеличению частоты полиморфизма гена AGT: 521 на 16%. ГЛЖ была ассоциирована с повышенной частотой встречаемости полиморфизмов генов AGT: 704 и CYP11B2: -344 в виде гетерозигот.

Влияние полиморфизма гена CYP11B2: -344 на клинически значимые показатели ХСН представлено на рис. 3.

 Частота встречаемости полиморфизма гена CYP11B2: -344 при различных-2

Рис. 3. Частота встречаемости полиморфизма гена CYP11B2: -344

при различных показателях ХСН

При использовании методов многомерной статистики построены прогностические модели развития ХСН, включающие в себя количественные и качественные данные. Построенная прогностическая модель, состоящая из количественных признаков: возраст (63,5+4,6 лет) и КСР сердца (34,8+5,8 мм) имела прогностическую мощность 74,5%.

Прогностическая способность развития ХСН при наличии ГЛЖ, ТМЖП>12 мм, ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин), нарушении толерантности к глюкозе, возраста старше 55 лет для мужчин, 65 лет для женщин и назначения БМКК на протяжении 5 лет амбулаторного периода составляет 88,6% (лог 1). Отсутствие назначения ИАПФ или АРА при длительном назначении бета-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков на протяжении 5 лет с прогностической мощностью в 80,7% предрасполагает к развитию ХСН (лог 2, рис.4).

Прогностическая модель, состоящая из лог 1 и лог 2, оказалась значимой (р=0,034). Площадь под кривой (AUC) для лог 1 составила 0,937, для лог 2 – 0,874. Это способствовало объединению полученных моделей из статистически значимых регрессий в лог 3, которая обладала наибольшей площадью под кривой 0,969, что свидетельствовало о высокой прогностической мощности (рис. 5).

 Сравнение лог 1 и лог 2 При определении значимости генетических-3

Рис. 4. Сравнение лог 1 и лог 2

При определении значимости генетических маркеров установлено, что ассоциация полиморфизма гена ADD1: 1378 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы и ГЛЖ, а также указанных ранее лекарственных препаратов повышает риск развития ХСН на фоне АГ с чувствительностью 89,11% и специфичностью 75,68%.

 Клиническая значимость генетических изменений, факторов риска и-4

Рис. 5. Клиническая значимость генетических изменений, факторов риска и лекарственных средств в прогнозировании ХСН

Комбинация генных полиморфизмов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521 и CYP11B2: -344 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы без других ФР также позволяет прогнозировать риск развития ХСН с чувствительностью 71,29% и специфичностью 55,86%.

Таким образом, генетические факторы имеют определенное значение в эффективности лечения и прогнозе ХСН.

ВЫВОДЫ

1. Недостатками в терапии на амбулаторном этапе за 1 год являются: отсутствие назначения бета-адреноблокаторов в 29,1%, антагонистов альдостерона в 74,7%, петлевых и тиазидных диуретиков в 63,3 и 26,6%, ИАПФ/АРА в 5,1% и систематического применения средств в 6,4%; применение ИАПФ и АРА в низких недостаточных дозах.

2. Несоответствие стандартам фармакотерапии (до 70% от должного) в 4,5 раза чаще наблюдается у пациентов с низким уровнем комплаенса и ассоциируется с необходимостью госпитализации в 29,1% случаев и более низким качеством жизни (в 1,4 раза). Несмотря на соблюдение стандартов в 64,9% случаев отмечается недостаточная эффективность фармакотерапии с госпитализацией в 27,9% случаев и снижением качества жизни (в 1,4 раза).

3. Среди факторов, влияющих на приверженность к фармакотерапии, преобладают забывчивость пациентов по приему препаратов (32%), недооценка тяжести состояния (27,8%) и недостаток материальных средств (14,9%).

4. В группе пациентов с АГ при отсутствии сердечной недостаточности возникновение ИБС: стенокардии, инфаркта миокарда ассоциируется с повышением частоты встречаемости полиморфизма гена AGT: 521, при ожирении - полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 521 и CYP11B2: -344, при повышении уровня общего холестерина и ХС ЛПНП - CYP11B2: -344, триглицеридов - ADD1: 1378 и CYP11B2: -344, при нарушении толерантности к глюкозе - с полиморфизмом гена GNB3: 825. У женщин выраженность изменений связана с повышением частоты полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 521, AGTR1: 1166, у мужчин – с полиморфизмом гена CYP11B2: -344.

5. У больных с ХСН прогрессирование заболевания сопряжено с повышением частоты встречаемости полиморфизмов генов AGTR2: 1675, CYP11B2: -344, NOS3: -786, AGT: 704, GNB3: 825 и их гетерозигот. Степень успешности фармакотерапии на амбулаторном этапе ассоциируется с повышением на 32,2% частоты полиморфизма гена AGTR2: 1675 в виде сочетания мутации-гомозиготы и гетерозиготы, на 26,9% - полиморфизма GNB3: 825 со стороны гетерозиготы. У пациентов с ХСН и ИБС: стенокардией чаще наблюдается полиморфизм гена AGTR2: 1675, а при наличии инфаркта - с GNB3: 825.

6. Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных с ХСН в виде сниженной ФВ ЛЖ, увеличения КДР и КСР сердца, ТЗС ЛЖ и ТМЖП ассоциированы с полиморфизмами генов AGT: 704, NOS3: -786, GNB3: 825, ADD1: 1378 и AGT: 521. При увеличении размеров ЛП отмечалась тенденция к увеличению частоты полиморфизма гена AGT: 521 на 16%. ГЛЖ сопряжена с повышенной частотой встречаемости полиморфизмов генов AGT: 704 и CYP11B2: -344 в виде гетерозигот.

7. Возможность появления ХСН на фоне АГ ассоциирована с сочетанием факторов: полиморфизмом гена ADD1: 1378 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы; наличия ГЛЖ; ТМЖП (>12 мм); нарушением толерантности к глюкозе, ХС ЛПВП (<1,2 ммоль/л) и возрастом старше 65 лет; отсутствием назначения ИАПФ или АРА на протяжении 5 лет при назначении бета-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов. Прогностическая способность метода 74,5 - 88,6%, прогностическая мощность (0,97), чувствительность (95,5%) и специфичность (90,1%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Персонализированный подход к фармакотерапии АГ и ХСН должен осуществляться с учетом результатов генетического тестирования. Генетическое тестирование для определения полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521 и CYP11B2: -344 показано больным при комбинации факторов риска: наличие ГЛЖ, ТМЖП>12 мм, ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин), нарушении толерантности к глюкозе, возраста старше 55 лет для мужчин, 65 лет для женщин для своевременной коррекции фармакотерапии с целью уменьшения риска развития ХСН.

2. В случае обнаружения полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521 и CYP11B2: -344 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы пациентам рекомендовано обязательное назначение ИАПФ (АРА).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ:

  1. Фармакоэпидемиологическое исследование декомпенсированной хронической сердечной недостаточности / Рыбачкова Ю.В., Хохлов А.Л. // Ремедиум. – 2011. - №4. - С. 161 - 162.
  2. Анализ факторов, влияющих на декомпенсацию хронической сердечной недостаточности / Рыбачкова Ю.В. // Ремедиум. - 2011. - №4. - С. 162 - 163.
  3. Значение определения полиморфизмов генов, отвечающих за активность ангиотензинпревращающего фермента у больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью / Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г., Рыбачкова Ю.В., Сироткина А.М., Воронина Е.А. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. – 2012. - №3-4. - С. 41 - 44.
  4. Значение генетического тестирования у больных артериальной гипертензией / Сироткина А.М., Хохлов А.Л., Воронина Е.А., Рыбачкова Ю.В., Мельникова Ю.Е. // Материалы научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012». Барнаул, 2012. - №11. - С. 17.
  5. Клинико-генетические ассоциации у больных артериальной гипертензией / Хохлов А.Л., Сироткина А.М., Воронина Е.А., Лилеева Е.Г., Рыбачкова Ю.В., Могутова И.С., Мельникова Ю.В., Могутов М.С., Дряженкова И.В., Лимонова О.А. // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. – 2012. - №2 (4). - С. 29 - 35.
  6. Распространенность некоторых полиморфных вариантов генов у больных с артериальной гипертензией / Хохлов А.Л., Сироткина А.М., Могутова И.С., Дряженкова И.В., Воронина Е.А., Рыбачкова Ю.В., Царева И.Н., Лимонова О.А. // Материалы конференции: «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2013». Москва, 2013. - С. 41.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации:

  1. Фармакоэпидемиологический анализ лечения хронической сердечной недостаточности на амбулаторном и госпитальном этапах / Рыбачкова Ю.В., Хохлов А.Л. // Материалы съезда: «От профилактики к высоким технологиям». X Юбилейный

    Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||
     




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.