WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 ||

Сравнительное изучение психотропных свойств и аспектов механизмов действия нейроглутамина и его композиций с органическими кислотами

-- [ Страница 6 ] --

Введение животным вспомогательных компонентов лекарственной формы в использованных дозах (плацебо) не вызывало изменений общего состояния по сравнению с состоянием интактных и контрольных животных, что говорит об отсутствии у них токсического влияния.

При сравнительном изучении спектра психотропной активности субстанции и лекарственной формы нейроглутамина установлено, что они обладают одинаковым профилем фармакологических эффектов равной степени выраженности (рис. 12).

 Спектры психотропной активности субстанции и лекарственной-56

 Спектры психотропной активности субстанции и лекарственной формы-57

 Спектры психотропной активности субстанции и лекарственной формы-58

 Спектры психотропной активности субстанции и лекарственной формы-59

Рис. 12. Спектры психотропной активности субстанции и лекарственной формы нейроглутамина. Обозначения: 0 баллов – отсутствие эффекта; 1 балл – тенденция к проявлению эффекта (различия статистически значимы не по всем показателям); 2 балла – слабый, но статистически значимый эффект; 3 балла – умеренный эффект; 4 балла – выраженный эффект; 5 баллов – высокая активность.

При изучении возможной толерантности в тесте «ОП» соединение РГПУ-135 в дозе 26 мг/кг как при 1-кратном, так и при длительном 14 дней - 6 месяцев введении проявляло активирующий эффект (повышало локомоторную и исследовательскую активность животных), в большей степени выраженный у самок крыс (рис 13). В дозе 130 мг/кг нейроглутамин статистически значимо снижал данные показатели, в большей мере у самок. В дозе 650 мг/кг нейроглутамин, как при 1-кратном, так и длительном введении снижал данные показатели (более выражено у самок). Самки оказались более чувствительны, чем самцы как к активирующему действию нейроглутамина в дозе 26 мг/кг, так и к седативному в дозе 650 мг/кг.

САМЦЫ САМКИ

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом-60

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом-61

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом-62

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении-63

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении-64

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении-65

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении самцам-66

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении самцам и-67

Рис.13. Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах на спонтанную двигательную активность животных в ОП. Обозначения: * - р<0,05; ** - р<0,01 – по сравнению с контрольной группой животных, получавших дистиллированную воду; # - р<0,05; ## - р<0,01 – по сравнению с интактной группой животных (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Дана).

В тесте ПКЛ (рис. 14) в равной степени у самцов и самок крыс, получавших нейроглутамин в дозе 26 мг/кг, и, в меньше степени, в дозах 130 и 650 мг/кг как 1-кратно, так и длительно (14 дней - 6 месяцев), увеличивалось время пребывания в открытых рукавах лабиринта, что

САМЦЫ САМКИ

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении-68

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении-69

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении-70

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении самцам-71

Рис. 14. Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах на поведение животных в тесте ПКЛ. Обозначения: * - р<0,05; ** - р<0,01 – по сравнению с контрольной группой животных, получавших дистиллированную воду; # - р<0,05; ## - р<0,01 – по сравнению с интактной группой животных (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса, критерий Дана).

говорит об анксиолитическом действии. Сохранение анксиолитической активности у нейроглутамина во всех изученных дозах при курсовом введении, от 14 дней до 6 месяцев, говорит в пользу отсутствия развития к нему толерантности как у самцов, так и самок крыс.





В тесте Порсолта (рис. 15) антидепрессивное действие нейроглутамина при использовании высокой (130 мг/кг) и, в большей степени, средней (26 мг/кг) терапевтических доз отмечалось при всех сроках применения, что выражалось в статистически значимом увеличении количества прыжков и уменьшении времени иммобилизации.

САМЦЫ САМКИ

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом-72

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом-73

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом-74

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом-75

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении-76

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении-77

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении самцам-78

 Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении самцам и-79

Рис. 15. Влияние нейроглутамина при 1-кратном и хроническом введении самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах на депрессивное поведение животных в тесте «принудительного неизбегаемого плавания» по Порсолту. Обозначения: * - р<0,05; ** - р<0,01 – по сравнению с контрольной группой животных, получавших дистиллированную воду; # - р<0,05; ## - р<0,01 – по сравнению с интактной группой животных (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса, критерий Дана).

Выраженность эффектов при длительном применении нейроглутамина сохранялась на том же уровне, что и при 1-кратном его введении, что указывает на отсутствие толерантности к нему у животных. При 1-кратном и хроническом введении в дозе 650 мг/кг у данного соединения сохранялась тенденция к антидепрессивному действию, но большинство эффектов не было статистически значимо.

Как через 1 неделю, так и через 1 месяц после прекращения длительного 6-месячного интрагастрального введения нейроглутамина самцам и самкам крыс в дозах 26, 130 и 650 мг/кг при тестировании в ОП, ПКЛ, тесте Порсолта, УРПИ и ТЭИ не выявлено поведенческих нарушений у животных по сравнению с интактными и контрольными крысами, указывающих на развитие у них синдрома отмены.

Выявлен ряд фактов, указывающих на наличие у нейроглутамина психостимулирующего действия: стимуляция локомоторной активности и физической работоспособности; повышение фона настроения в тестах с моделированием тревожности и депрессивности; наличие ноотропных свойств; косвенные признаки стимуляции дофаминергической нейропередачи (потенцирование эффектов агониста постсинаптических дофаминовых рецепторов апоморфина и антагонизм в отношении эффектов блокатора постсинаптических дофаминовых рецепторов галоперидола (Меркушенкова О.В., 2009)). Т.к. нейроглутамин обладает психостимулирующим действием и имеет в своей структуре фрагмент, идентичный структуре психостимулятора бета-фенилэтиламина (ФЭА), являлось актуальным изучить возможное влияние соединения РГПУ-135 на эффекты последнего.

Изучение влияния нейроглутамина на эффекты фенилэтиламина (ФЭА) показало, что в низких дозах 6,5 - 13 мг/кг он усиливает эффекты ФЭА, а в более высоких - 26 и 52 мг/кг - не влияет на них. Нейроглутамин потенцирует эффекты ФЭА в наибольшей степени в дозе 13 мг/кг (рис. 16).

 Влияние нейроглутамина на латентный период и интенсивность-80

 Влияние нейроглутамина на латентный период и интенсивность-81

 Влияние нейроглутамина на латентный период и интенсивность-82

 Влияние нейроглутамина на латентный период и интенсивность-83

Рис.16. Влияние нейроглутамина на латентный период и интенсивность стереотипии, вызванной введением фенилэтиламина (n=8). Обозначения: ФЭА – фенилэтиламин; * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 – по сравнению с показателем животных, получавших ФЭА в аналогичной дозе (U-критерий Манна-Уитни).

В связи с тем, что в структуре нейроглутамина было выявлено несколько фармакоформных групп, близких по строению с рядом нейроактивных соединений: глицином, фенибутом, бета-фенилэтиламином, ГАМК и глутаминовой кислотой (рис. 17), было изучено взаимодействие перечисленных соединений с соединением РГПУ-135 с использованием основных тестов, в которых выявлена его фармакологическая активность.

а) б) в) г) д) Структурные фрагменты соединения РГПУ-135,-84 б)  в) г) д) Структурные фрагменты соединения РГПУ-135, близкие по-85 в)  г) д) Структурные фрагменты соединения РГПУ-135, близкие по-86

г)  д) Структурные фрагменты соединения РГПУ-135, близкие по строению с-87 д) Структурные фрагменты соединения РГПУ-135, близкие по строению с-88

Рис. 17. Структурные фрагменты соединения РГПУ-135, близкие по строению с нейроактивными веществами. Обозначения: а) выделен фрагмент глицина, б) выделен фрагмент фенибута, в) выделен фрагмент ГАМК, г) выделен фрагмент бета-фенилэтиламина д) выделен фрагмент глутаминовой кислоты.

Нейрофармакологический анализ взаимодействия нейроглутамина и структурно близких ему соединений показал следующее. При совместном применении ФЭА и нейроглутамина уменьшается выраженность активирующего и ноотропного действия последнего, увеличивается анксиолитическая активность (табл.7).

Таблица 7

Изменение фармакологических эффектов нейроглутамина при сочетанном применении со структурно близкими к нему соединениями

Фармакологические эффекты нейроглутамина Изменение эффектов нейроглутамина при сочетанном применении со структурно близкими к нему соединениями
глицин фенибут ГАМК ФЭА ГК
Антидепрессивный не изменяется
Анксиолитический
Ноотропный
Активирующий

При сочетанном применении с нейроглутамином соединений с ГАМК-ергическими свойствами глицина, фенибута и, в большей степени, ГАМК усиливаются активирующий и анксиолитический эффекты нейроглутамина, но снижается выраженность антидепрессивного и ноотропного эффектов. Сочетанное применение соединения РГПУ-135 с глутаминовой кислотой сопровождалось уменьшением выраженности его активирующего, анксиолитического, антидепрессивного и ноотропного действия. Поскольку вещества с дофаминергическим (фенилэтиламин), глутаматергическим (глутаминовая кислота) и ГАМК-ергическим (ГАМК, фенибут) действием при совместном применении с нейроглутамином способствовали выраженным изменениям фармакологической активности последнего, при дальнейшем изучении механизмов действия соединения РГПУ-135 целесообразно рассмотреть возможность его взаимодействия со следующими системами нейромедиаторов: дофамин-, глутамат- и ГАМК-ергической.

ВЫВОДЫ

  1. Нейроглутамин в широком диапазоне доз 13-130 мг/кг проявляет антидепрессивное, анксиолитическое и ноотропное действие. В дозе 26 мг/кг антидепрессивный, анксиолитический, активирующий, ноотропный и антиагрессивный эффекты соединения РГПУ-135 максимально выражены. При уменьшении данной дозы (13 мг/кг) – возрастает активирующее действие нейроглутамина, снижается выраженность антидепрессивного, анксиолитического и ноотропного эффектов. С увеличением дозы: 52, 78 и 130 мг/кг, выраженность антидепрессивного, анксиолитического и ноотропного эффектов снижается, отсутствует активирующее действие, а в субтоксической дозе 650 мг/кг проявляется седативное действие.
  2. Гидрохлорид бета-фенилглутаминовой кислоты (соединение РГПУ-135) по выраженности большинства нейропсихотропных эффектов превосходит основание бета-фенилглутаминовой кислоты (соединение РГПУ-197). Все композиции нейроглутамина оказывают менее выраженное антидепрессивное действие, но композиция с янтарной кислотой РГПУ-223 превосходит его по анксиолитическому, ноотропному действию.
  3. Композиции нейроглутамина с органическими кислотами имеют меньшую токсичность по сравнению с исходным веществом, а основание бета-фенилглутаминовой кислоты, напротив, более токсично. При этом все изученные соединения и композиции согласно классификации Саноцкого И.В. (1970) относятся к одному классу - малотоксичных.
  4. Лекарственная форма нейроглутамина, как и его субстанция относится к классу малотоксичных; проявляет антидепрессивное и анксиолитическое действие, активирующие, ноотропные и антиагрессивные свойства одинаковой выраженности с эффектами его субстанции.
  5. Нейроглутамин в терапевтических (26 мг/кг и 130 мг/кг) и субтоксической (650 мг/кг) дозах как при 1-кратном, так и при длительном (14 дней - 6 месяцев) введении самцам и самкам крыс проявляет антидепрессивный, анксиолитический, активирующий и ноотропный эффекты, в субтоксической дозе - седативные свойства, выраженность которых не изменяется с увеличением длительности применения, что свидете

    Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 ||
     




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.