WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 | 12 |   ...   | 13 |

Психотропные свойства и аспекты механизмов действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот

-- [ Страница 10 ] --

68,17±10,55

110,33±5,39

5,00±0,45

74,50±4,51

Имипрамин

81,67±5,54

105,17±5,99

7,67±0,71*

84,33±4,94

самцы

4-месячные

Контроль

82,00±5,15

98,67±4,34

6,17±0,48

76,33±8,73

РГПУ-135 26 мг/кг

117,33±4,07**

61,33±7,24**

10,17±0,65**

115,67±5,56**

РГПУ-135 130 мг/кг

102,83±5,39*

76,33±6,47*

9,50±0,85*

103,50±4,69*

РГПУ-135 650 мг/кг

94,33±7,51

78,17±7,21*

3,33±0,61*

90,33±2,81

Диазепам

67,17±7,59

125,83±8,09*

3,67±0,92*

59,00±8,51

Флуоксетин

99,00±5,49*

69,67±6,75*

9,33±1,31*

109,50±5,64*

Имипрамин

125,33±7,20**

59,50±6,11**

10,83±1,30**

120,33±3,54**

18-месячные

Контроль

63,00±6,54

117,17±4,35

3,67±0,56

55,83±5,95

РГПУ-135 26 мг/кг

81,83±7,12

98,83±4,83*

6,50±0,76*

85,67±4,36*

РГПУ-135 130 мг/кг

73,00±8,85

112,17±6,37

3,83±0,48

73,00±5,10

РГПУ-135 650 мг/кг

94,83±4,21*

105,17±4,39

4,00±0,63

63,17±6,32

Диазепам

39,67±3,86*

136,83±5,55

4,00±0,52

57,17±8,19

Флуоксетин

69,00±10,89

113,33±4,70

4,83±0,48

68,33±7,05

Имипрамин

79,67±4,82

104,83±6,06

7,33±0,61*

76,67±6,42

Обозначения: * - р<0,05; ** - р<0,01 – по сравнению с контрольной группой животных соответствующего возраста и пола, получавших 2%-ую крахмальную слизь, (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса).

В экспериментах на старых 18-месячных животных самках, и, в большей степени, самцах крыс соединение РГПУ-135 в средней терапевтической дозе (26 мг/кг) также проявляло антидепрессивное действие, однако, менее выраженное, чем в экспериментах на молодых крысах: увеличивало ЛП иммобилизации, количество прыжков и время активного плавания, уменьшало длительность иммобильности. Изучаемое соединение в высокой терапевтической дозе (130 мг/кг), а также флуоксетин (20 мг/кг) в экспериментах на 18-месячных самках и самцах крыс оказались неэффективными – не оказывали статистически значимого влияния на показатели поведения животных в тесте Порсолта. Диазепам (1 мг/кг) также был менее активен при введении его старым крысам – статистически значимо уменьшал лишь ЛП иммобилизации. Соединение РГПУ-135 в субтоксической дозе (650 мг/кг) и имипрамин (15 мг/кг) оказывали слабое антидепрессивное действие на 18-месячных самок и самцов крыс: нейроглутамин статистически значимо увеличивал лишь ЛП иммобилизации, а имипрамин – лишь количество прыжков.





Таким образом, антидепрессивное действие нейроглутама наиболее выражено в средней терапевтической дозе (26 мг/кг) и проявляется одинаково у самок и самцов крыс, в большей степени 4-месячного возраста и в меньшей – 18-месячного. Антидепрессивные свойства нейроглутама в высокой терапевтической (130 мг/кг) и субтоксической (650 мг/кг) дозах, а также препаратов сравнения флуоксетина (20 мг/кг) и имипрамина (15 мг/кг) у животных 18-месячного возраста выражены слабо, их влияние на большинство показателей теста Порсолта не было статистически значимым. В высокой терапевтической дозе (130 мг/кг) нейроглутам в тесте Порсолта проявляет антидепрессивное действие у 4-месячных самцов и самок крыс, сопоставимое с действием флуоксетина и уступающее действию имипрамина, но не оказывает статистически значимого влияния на выраженность депрессивноподобного поведения 18-месячных самцов и самок крыс. По выраженности антидепрессивного эффекта нейроглутам в дозе 26 мг/кг в экспериментах на 4-месячных животным сопоставимо с имипрамином и превосходит флуоксетин, а в экспериментах на 18-месячных животных превосходит оба указанных препарата сравнения.

Далее были изучены механизмы нейропсихотропного действия нейроглутама с использованием компьютерного прогноза рецепторной активности, методов нейрофармакологического, нейрохимического и нейрофизиологического анализа.

По результатам компьютерного прогноза в системе PASS были выделены основные биомишени, взаимодействие с которыми может лежать в основе механизмов действия нейроглутама. Согласно данным прогноза наиболее вероятной в механизме рецепторного действия РГПУ-135 является глутаматергическая активность – прежде всего в отношении метаботропных глутаматных рецепторов, затем в отношении каинатных рецепторов, затем в отношении AMPA-рецепторов; второй по значимости является ГАМК-ергическая активность; третьей по значимости является активность в отношении ферментов, субстратом которых является глицин.

Нейрофармакологический анализ взаимодействия с основными нейромедиаторными системами in vivo показал, что в основе нейропсихотропного действия нейроглутама лежат:

  1. стимуляция дофаминергической нейропередачи (усиливает стереотипию, вызванную агонистом постсинаптических дофаминовых рецептров апоморфином; уменьшает выраженность каталепсии, вызванной блокатором постсинаптических дофаминовых рецепторов галоперидолом);
  2. стимуляция серотонинергической нейропередачи (усиливает интенсивность гиперкинеза, вызванного предшественником серотонина 5-окситриптофаном);
  3. стимуляция центральной адренергической нейропередачи (потенцирует гипотермический эффект агониста центральных пресинаптических -адренорецепторов клофелина).

Установлено, что нейроглутам подобно типичным дофаминергическим психостимуляторам в дозе 26 мг/кг повышает спонтанную двигательную активность у мышей линии C57Bl/6, но не у Balb/c; в диапазоне доз 13-52 мг/кг усиливает стереотипию, а также межлинейные различия двигательной активности, что говорит о наличии у него психостимулирующего действия (рис. 16).

 Влияние нейроглутама в различных дозах на параметры спонтанной-87 Влияние нейроглутама в различных дозах на параметры спонтанной-88 Влияние нейроглутама в различных дозах на параметры спонтанной-89 Влияние нейроглутама в различных дозах на параметры спонтанной-90

Рис.16. Влияние нейроглутама в различных дозах на параметры спонтанной двигательной активности инбредных мышей линий Balb/c и C57Bl/6 (n=10). Обозначения: * - р<0,05; ** - p<0,01 – по сравнению с показателем контроля соответствующей линии мышей; # - р<0,05; ## - p<0,01; ### - p<0,001 – межлинейные различия (непараметрический U-критерий Манна-Уитни).

Активация спонтанной двигательной активности под влиянием соединения РГПУ-135 у мышей линии C57Bl/6, но не у Balb/c характерна для психостимуляторов. Так, эффект амфетамина и сиднокарба наиболее выражен при активном ответе на стресс и в меньшей степени - при пассивно-оборонительном (М.Д. Машковский, С.Б. Середенин, Р. Альтшулер и др., 1980; Новоселов И.А., Черепов А.Б., Раевский К.С., Анохин К.В., 2002; Середенин С.Б., 2003; R.C. Alexander, R. Wright, W. Freed, 1996). Усиление моторики, оживление и облегчение инициации движений - специфический признак действия психостимуляторов. Эффект может реализовываться через ряд механизмов, однако, учитывая усиление стереотипии под влиянием соединения РГПУ-135, решающую роль в этом процессе может иметь влияние на дофаминергическую систему. Подтверждением этому предположению служат выявленные при нейрофармакологическом анализе признаки стимулирующего влияния нейроглутама на дофаминергическую нейропередачу.

Методом нейрохимического анлиза in vivo выявлено влияние нейроглутама на обмен дофамина во фронтальной коре, гиппокампе и стриатуме головного мозга крыс, т.е. в структурах, задействованных в формировании эмоционального поведения (табл. 12). При этом влияния на содержание в структурах мозга крыс нейротрансмиттерных аминокислот - аспарагиновой, ГАМК, глутаминовой, глицина и таурина - нейроглутам не влиял.

Таблица 12.

Влияние нейроглутама на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс

(в % по отношению к контролю).

Моноамины и их метаболиты Изучаемые соединения Структуры головного мозга крыс
Фронтальная кора гиппокамп стриатум
НА РГПУ-135 94,9 + 7,6 87,5 + 7,1 79,1 + 12,1
контроль 100,0 + 7,0 100,0 + 6,3 100,0 + 14,7
ДА РГПУ-135 115,1 + 10,7 123,5 + 9,8 107,5 + 9,8
контроль 100,0 + 9,3 100,0 + 13,7 100,0 + 8,4
ДОФУК РГПУ-135 126,3 + 7,9* 126,9 + 32,6 124,4 + 10,9
контроль 100,0 + 6,0 100,0 + 16,4 100,0 + 10,6
ГВК РГПУ-135 107,4 + 13,2 219,8 + 25,2* 143,9 + 15,8
контроль 100,0 + 19,1 100,0 + 25,0 100,0 + 10,7
5-ОТ РГПУ-135 92,7 + 5,9 87,8 + 5,7 103,0 + 5,3
контроль 100,0 + 3,6 100,0 + 3,1 100,0 + 3,6
5-ОИУК РГПУ-135 106,6 + 4,7 93,0 + 5,6 109,8 + 5,7
контроль 100,0 + 3,8 100,0 + 5,5 100,0 + 3,3
ДОФУК/ДА РГПУ-135 110,5 + 8,5 91,9 + 23,4 117,2 + 2,1**
контроль 100,0 + 5,6 100,0 + 16,9 100,0 + 3,0
ГВК/ДА РГПУ-135 101,4 + 15,4 179,8 + 38,0 133,3 + 9,2*
контроль 100,0 + 13,9 100,0 + 29,1 100,0 + 7,2
5- ОИУК/5-ОТ РГПУ-135 117,1 + 9,3 106,6 + 6,3 106,8 + 6,0
контроль 100,0 + 5,7 100,0 + 6,2 100,0 + 5,4


Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 | 12 |   ...   | 13 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.