WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |

Психотропные свойства и аспекты механизмов действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот

-- [ Страница 11 ] --

Результаты радиолигандного анализа in vitro свидетельствуют об отсутствии прямой конкуренции у нейроглутама в широком диапазоне концентраций за места связывания изученных лигандов глутаматного, дофаминового, серотонинового, ГАМК-А и ГАМК-Б рецепторов мозга крыс (табл. 13).

Таблица 13.

Величины IC50 для соединения РГПУ-135.

Рецепторы Структуры мозга Концентрация соединения РГПУ-135 (мкмоль/л)
NMDA гиппокамп > 100
5-HT2 фронтальная кора > 1000
D2 стриатум > 100
GABAA фронтальная кора > 1000
GABAB фронтальная кора > 1000

Нейропсихотропное действие РГПУ-135, как и других психотропных средств, может реализоваться не только за счет влияния на нейромедиаторные системы ЦНС, но и за счет влияния на электрическую возбудимость нервной ткани, на активность ионных каналов мембран нейронов. Модуляция активности ионных каналов может лежать в основе влияния нейропсихотропных средств на высвобождение и обратный захват нейромедиаторов (Вислобоков А.И., Игнатов Ю.Д., Галенко-Ярошевский П.А., Шабанов П.Д., 2010; Вислобоков А.И., Борисова В.А., Прошева В.И., Шабанов П.Д., 2012). В связи с этим представлялось актуальным изучение возможного влияния РГПУ-135 на ионные токи нейронов, через которое могут опосредоваться его нейропсихотропные эффекты.

Методом нейрофизиологического анализа было установлено, что нейроглутам в концентрациях 1, 10, 100 и 1000 мкМ дозозависимо и обратимо модулирует трансмембранные натриевые, калиевые и, в большей степени, кальциевые ионные токи нейронов моллюсков прудовика и катушки: в концентрациях 1–10 мкМ незначительно активирует кальциевые и калиевые токи, 100 мкМ – увеличивает амплитуду кальциевых токов на 5–10%, 1000 мкМ – подавляет натриевые и калиевые токи на 5–12%. Нейроглутам не влиял на потенциал поверхностного заряда мембраны и воротные механизмы ионных каналов, его эффекты были быстро обратимы, что указывает на относительно непрочное связывание со структурами мембраны и ионных каналов.

Нейроглутам в концентрациях 1, 10, 100 и 1000 мкМ дозозависимо и обратимо модулирует внутриклеточные потенциалы нейронов моллюска Planorbarius corneus. Возрастает потенциал покоя с максимумом при 100 мкМ – на 9,1±2,5%. Гиперполяризация клеток сопровождается активацией синаптической активности, перестройкой импульсной активности (ИА) со снижением ее частоты и межпачечных интервалов, увеличением числа импульсов в пачках и сокращением в них межимпульсных интервалов.

Выявленные эффекты нейроглутама – перестройка ИА и гиперполяризация мембран, способствуют снижению возбудимости нейронов, улучшению функционального состояния, а перестройка ИА – расширению их функциональных возможностей, что может лежать в основе его нейропсихотропного действия. Важно отметить, что нейроглутам – соединение с анксиолитической активнстью, изменяет ионные токи, потенциалы и ИА подобно анксиолитику афобазолу (Вислобоков А.И., Игнатов Ю.Д., Середенин С.Б., 2012).

ВЫВОДЫ

  1. Проведен расширенный скрининг новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты с поливалентным нейропсихотропным действием, в результате которого выделены вещества с высокой активностью, низкой токсичностью, не вызывающие развития толерантности и синдрома отмены при длительном применении, обладающие потенциально высокой лекарственной безопасностью, перспективные для разработки на их основе нейропсихотропных средств: на основе соединения РГПУ-147 (цитрат 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, цитрокард) – средства с ноотропным, нейропротекторным и анксиолитическим действием, на основе соединения РГПУ-135 (гидрохлорид бета-фенилглутаминовой кислоты, нейроглутам) – средства с антидепрессантным, анксиолитическим, ноотропным и нейропротекторным действием.
  2. Согласно классификации И.В. Саноцкого (1970) субстанция цитрокарда относится к классу малотоксичных веществ. ЛД50 у мышей: при внутрижелудочном введении (независимо от пола) - более 4000,0 мг/кг; при внутрибрюшинном введении: 2324,1 (2119,4 - 2548,6) мг/кг- у самцов; 2143,0 (1967,0 - 2334,8) - у самок. ЛД50 у крыс: при внутрижелудочном введении (независимо от пола): 3500 (3250,1- 3769,1) мг/кг; при внутрибрюшинном введении: 1708,5 (1456,0 - 2004,9) мг/кг- у самцов, 1491,1 (1361,8 - 1632,6) – у самок.
  3. Субстанция нейроглутама относится к классу малотоксичных (Саноцкий И.В., 1970). LD50 у мышей при внутрижелудочном введении: у самцов - 3837,76 (2861,33-5147,41) мг/кг, у самок - 4196,50 (3222,49-5464,92); при внутрибрюшинном введении у самцов - 798,29 (576,49-1105,43) мг/кг, у самок - 1139,17(907,16-1430,52). LD50 у крыс при внутрижелудочном введении: у самцов - 9433,68 (8379,49-10620,50) мг/кг, у самок - 8487,25 (7362,79-9783,44); при внутрибрюшинном введении у самцов - 1029,04 (892,12-1186,98) мг/кг, у самок - 950,22 (846,26-1066,95).
  4. РГПУ-147 (цитрокард) проявляет дозозависимую психотропную активность, как при пероральном, так и при парентеральном введении животным. Наиболее эффективное действие (ноотропное, анксиолитическое, анальгетическое, стимуляция физической работоспособности) при парентеральном введении РГПУ-147 отмечается в интервале доз 15-50 мг/кг (1/100 – 1/30 от LD50), в дозе 150 мг/кг (1/10 от LD50) появляется седативный эффект. При пероральном введении РГПУ-147 в дозе 35 мг/кг (1/100 LD50) отмечается наибольшее проявление анксиолитической активности, в дозе 120 (1/30 от LD50) мг/кг – ноотропного эффекта, в дозе 350 мг/кг (1/10 от LD50) отмечается усиление анксиолитического и анальгетического эффектов, ослабление ноотропного действия.
  5. Соединение РГПУ-135 (нейроглутам) в широком диапазоне доз 13-130 мг/кг проявляет антидепрессивное, анксиолитическое и ноотропное действие. В дозе 26 мг/кг антидепрессивный, анксиолитический, активирующий, ноотропный и антиагрессивный эффекты соединения РГПУ-135 максимально выражены. При уменьшении данной дозы (13 мг/кг) – возрастает активирующее действие нейроглутамина, снижается выраженность антидепрессивного, анксиолитического и ноотропного эффектов. С увеличением дозы: 52, 78 и 130 мг/кг, выраженность антидепрессивного, анксиолитического и ноотропного эффектов снижается, отсутствует активирующее действие, а в субтоксической дозе 650 мг/кг проявляется седативное действие.
  6. 14-дневное, 1- и 6-месячное введение в терапевтических и субтоксической дозах цитрокарда (50, 250, 700 мг/кг) и нейроглутама (26, 130, 650 мг/кг) самцам и самкам крыс не сопровождается развитием толерантности. На фоне длительного введения эффекты данных соединений не только сохраняются, но и несколько усиливается степень их выраженности, явных преимуществ курсового введения перед 1-кратным не выявлено. После прекращения 6-месячного введения цитрокарда в терапевтических, а также нейроглутама в терапевтических и субтоксической дозе как у самцов, так и самок крыс проявлений синдрома отмены не выявлено.
  7. Цитрокард (15 мг/кг) и нейроглутам (26 мг/кг) на модели зоосоциального взаимодействия как в обычных условиях, так и в условиях изоляционного стресса, в большей степени, чем флуоксетин (20 мг/кг) и фенибут (25 мг/кг) снижают негативное эмоциональное состояние животных: агрессивность, тревожность, конфликтное поведение при контакте с партнером, усиливают выраженность элементов позитивного эмоционального состояния. В условиях изоляционного стресса цитрокард более эффективен, чем нейроглутам. Цитрокард и нейроглутам положительно влияют на формирование кратко- и долговременной пространственной памяти у животных на модели 8-лучевого радиального лабиринта, по выраженности ноотропного эффекта на данной модели цитрокард превосходит нейроглутам и фенибут.
  8. Нейроглутам (26 мг/кг) проявляет антидепрессивное действие на модели «выученной беспомощности»: уменьшает длительность иммобилизации в тесте принудительного неизбегаемого плавания на 33,74% по отношению к контролю, увеличивает потребление раствора сахарозы на 122,58%. Препараты сравнения изменяют данные показатели следующим образом: имипрамин (15 мг/кг) на 41,72% и 138,25% соответственно, пароксетин (10 мг/кг) – на 43,56% и 107,37%, венлафаксин (10 мг/кг) - на 40,49% и 145,62%, амитриптилин (10 мг/кг) - на 28,83% и 61,29%, флуоксетин (20 мг/кг) – на 22,09% и 130,41%, сертралин (10 мг/кг) - на 25,15% и 76,49%. Антидепрессивное действие нейроглутама сопоставимо по выраженности с действием имипрамина, пароксетина, венлафаксина и превосходит амитриптилин, флуоксетин и сертралин.
  9. Механизмы нейропсихотропного действия нейроглутама по результатам компьютерного прогноза в системе PASS с высокой вероятностью могут быть связаны с его глутамат- и ГАМК-ергической активностью; по данным нейрофармакологического анализа in vivo и нейрохимического анализа методом радиолигандного связывания in vitro: стимуляция дофаминергической нейропередачи без прямого взаимодействия с Д2-рецепторами (усиливает стереотипию, вызванную агонистом постсинаптических дофаминовых рецептров апоморфином; уменьшает выраженность каталепсии, вызванной блокатором постсинаптических дофаминовых рецепторов галоперидолом; стимулиует обмен дофамина в эмоциогенных структурах мозга - гиппокампе, фронтальной коре и стриатуме, что проявляется в повышении содержания его метаболитов - 3,4-диоксифенилуксусной кислоты и гомовалиновой кислоты); стимуляция серотонинергической нейропередачи без прямого связывания с 5НТ2-рецепторами (усиливает интенсивность гиперкинеза, вызванного предшественником серотонина 5-окситриптофаном); стимуляция центральной адренергической нейропередачи (потенцирует гипотермический эффект агониста центральных пресинаптических -адренорецепторов клофелина); отсутствие связывания с глутаматными NMDA-рецепторами, ГАМК-А и ГАМК-Б-рецепторами.
  10. Методом нейрофизиологического анализа выявлено модулирующее влияние нейроглутама на трансмембранные натриевые, калиевые и, в большей степени, кальциевые ионные токи, внутриклеточные потенциалы нейронов, что может лежать в основе регуляции высвобождения многих нейромедиаторов и проведения нервного импульса и является компонентом механизмов нейропсихотропной активности данного соединения.
  11. Соединение РГПУ-135 подобно типичным дофаминергическим психостимуляторам в дозе 26 мг/кг повышает спонтанную двигательную активность у мышей линии C57Bl/6, но не у Balb/c; в диапазоне доз 13-52 мг/кг усиливает межлинейные различия двигательной активности, что говорит о наличии у него психостимулирующего действия.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Проведенное комплексное исследование психотропных свойств новых производных алифатической ГАМК и глутаминовой кислоты с гетероциклическими и ароматическими заместителями в бета-положении, солей и композиций фенибута, фенотропила и нейроглутама с органическими метаболически активными кислотами, полифункционально замещенных производных фенотропила позволяет рекомендовать в качестве перспективного пути целенаправленного синтеза новых веществ с заданной нейропсихотропной активностью создание структурных аналогов ГАМК и глутаминовой кислоты, а также их солей и композиций с органическими кислотами.
  2. Полученные результаты исследования свидетельствуют о перспективности дальнейшей разработки на основе цитрокарда нового оригинального средства с ноотропным, нейропротекторным и анксиолитическим действием, на основе нейроглутама - с антидепрессантным и анксиолитическим действием, а также ноотропными, нейропротекторными, активирующими, антиагрессивными свойствами.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

Статьи в журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ



Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.