WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 13 |

Психотропные свойства и аспекты механизмов действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот

-- [ Страница 3 ] --

1

2

3

4

I

Скрининг соединений, обладающих выраженной нейропсихотропной активностью.

ОП, ПКЛ, УРПИ, ТЭИ, ПМХ, тест Порсолта, «подвешивание на горизонтальной сетке», «неизбегаемое плавание с грузом», «раздражение лап электрическим током до вокализации», «tail immersion», модели агрессивного поведения, МЭШ, «пикротоксиновые судороги».

35 новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты: с гетероциклическими и ароматическими заместителями в бета-положении (n=11), солей и композиций фенибута (n=7), фенотропила (n=5) и нейроглутама (n=4) с органическими метаболически активными кислотами, полифункционально замещенных производных фенотропила (n=8).


Таблица 1. (Продолжение).

1 2 3 4
II Изучение острой токсичности наиболее активных соединений на 2 видах лабораторных животных с использованием 2 предполагаемых путей введения и учетом гендерных различий. Введение соединений в возрастающих токсических дозах с определением показателей LD50 по методу Литчфилда и Уилкоксона. Соединение РГПУ-147 (цитрат 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, цитрокард), соединение РГПУ-135 (гидрохлорид бета-фенилглутаминовой кислоты, нейроглутам).
III Определение диапазона терапевтически эффективных доз наиболее активных соединений. ОП, ПКЛ, конфликтная ситуация по Vogel, тест Порсолта, УРПИ, ТЭИ, тест «неконкурентного агрессивного поведения». Соединения РГПУ-147 и РГПУ-135.
IV Сравнение эффективности наиболее активных соединений и применяемых в клинике препаратов аналогичного спектра действия. Модели: пространственного обучения - 8-лучевой лабиринт, зоосоциального взаимодействия, «выученной беспомощности» Соединения РГПУ-147 и РГПУ-135, фенибут, фенотропил, амитриптилин, имипрамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, венлафаксин.
V Изучение гендерных аспектов психотропного действия, возможности развития толерантности и синдрома отмены при длительном введении наиболее активных соединений самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах. ОП, ПКЛ, тест Порсолта, УРПИ, ТЭИ Соединения РГПУ-147 и РГПУ-135.
VI Изучение эффективности, характера и направленности действия наиболее активного соединения в зависимости от возраста. ОП, ПКЛ, тест Порсолта, УРПИ, ТЭИ Соединение РГПУ-135.
VII Изучение механизмов действия наиболее активного соединения Методы нейрофармакологического, нейрохимического и нейрофизиологического анализа. Соединение РГПУ-135.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакетов программ: Microsoft Office Excel 2007, (Microsoft, США), Statistica 6,0 (StatSoft, Inc., США), BioStat 2008 Professional 5.1.3.1. В зависимости от характера данных использовали: ранговый однофакторный дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса в сочетании с апостериорными критериями Ньюмена-Кейлса (множественные сравнения для выборок одинакового объема) или Дана (множественные сравнения для выборок разного объема); точный критерий Фишера; непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для проверки распределения на нормальность использовали критерий Шапиро-Уилка. Статистически значимыми расценивались эффекты при p<0,05 (Гланц С., 1988; Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И., 2003; Кобзарь А.И., 2003; Ивантер Э. В., Коросов А. В., 2011; Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., Маевский Е.И., 2012).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На этапе скрининга структурные аналоги ГАМК и глутаминовой кислоты, а также их соли использовали в дозах численно равных 1/10 от молекулярной массы (мг/кг), что позволяло вводить их животным в эквимолярных количествах и, таким образом, сравнивать их активность.

Скрининг веществ с психотропным действием в ряду производных ГАМК и глутаминовой кислоты с одинаковыми ароматическими и гетероциклическими заместителями в бета-положении показал следующее (табл. 2).

Таблица 2.





Результаты скрининга соединений с нейропсихотропной активностью в ряду производных алифатической ГАМК и глутаминовой кислоты с ароматическими и гетероциклическими заместителями в бета-положении.

Производные ГАМК Химические заместители в бета-положении Производные глутаминовой кислоты
Основные эффекты нейропсихотропного действия Названия, лабораторные шифры и дозы Названия, лабораторные шифры и дозы Основные эффекты нейропсихотропного действия
(+) ноотропное, нейропротекторное, анксиолитическое, умеренное активирующее, анальгетическое, антиагрессивное, стимуляция физической работоспособности Фенибут 18 мг/кг -фенил РГПУ-135 26 мг/кг (+) антидепрессивное, анксиолитическое, ноотропное, нейропротекторное, антиагрессивное, умеренное активирующее, стимуляция физической работоспособности
(+) миорелаксирующее, умеренное анксиоседативное Баклофен 22 мг/кг -парахлорфенил РГПУ-146 29 мг/кг (+) антидепрессивное (-) снижает физическую работоспо-ть
(+) нейропротекторное, слабое ноотропное, анксиолитическое (-) седативное Толибут 19 мг/кг -толил РГПУ-202 27 мг/кг (+) анксиолитическое (-) седативное
(+) слабое ноотропное, слабо повышает физическую работоспособность РГПУ-136 22 мг/кг -1Н-индол-3-ил РГПУ-204 30 мг/кг (-) седативное, снижает физическую работоспособность
(+) слабое анксиолитическое РГПУ-160 31 мг/кг -1-бензил-1Н-индол-3-ил РГПУ-205 32 мг/кг (-) седативное, снижает физическую работоспособность
(+) ноотропное, нейропротекторное, умеренные анксиолитическое и антидепрессивное РГПУ-195 22 мг/кг -пиридил РГПУ-198 22 мг/кг (+) ноотропное (-) анксиогенное
(+) слабое анксиоседативное, антидепрессивное РГПУ-196 27 мг/кг -1-метил-бензимидазол-2-ил РГПУ-199 29 мг/кг (+) активирующее, повышает физическую работоспособность (-) анксиогенное

Фенилсодержащее производное глутаминовой кислоты соединение РГПУ-135 в сравнении с фенилсодержащим производным ГАМК фенибутом проявляет сопоставимое ноотропное, нейропротекторное и активирующее действие, превосходит фенибут по выраженности антидепрессантного и анксиолитического действия. В целом фенилсодержащие аналоги ГАМК и глутаминовой кислоты проявляют близкий спектр действия. Парахлорфенилсодержащие аналоги ГАМК и глутаминовой кислоты отличаются по спектру действия – у аналога ГАМК баклофена преобладает миорелаксирующее и анксиолитическое действие, тогда как у аналога глутаминовой кислоты РГПУ-146 преобладает умеренное антидепрессивное действие. Ближе по спектру активности были толилсодержащие аналоги – толибут и РГПУ-202 оказывали анксиолитическое и седативное действие. Индолил и бензилиндолисодержащие производные проявили слабые психотропные свойства различного профиля. Существенно отличались по спектру действия пиридилсодержащие аналоги – РГПУ-195 производное ГАМК сочетало ноотропное действие с анксиолитическим, а РГПУ-198 – производное глутаминовой кислоты - с анксиогенным. Метилбензимидазолсодержащие производные также отличались по характеру психотропного действия РГПУ-196 (аналог ГАМК) оказывало анксиоседативное действие, а РГПУ-199 (аналог глутамата) – активирующее и анксиогенное.

Для сопоставления эффектов структурных аналогов ГАМК/глутаминовой кислоты (фенибута, фенотропила, нейроглутама) и их композиций с органическими кислотами дозы композиций рассчитывались таким образом, чтобы все животные в составе композиций получали действующее вещество в терапевтически эффективной дозе численно равной 1/10 от М, то есть в той же дозе, что и в виде чистой субстанции. Т.к. соотношение структурных аналогов ГАМК/глутаминовой кислоты и органических кислот в составе композиций составляло 1:1, композиции в виде смеси равных соотношений действующего вещества и целевой добавки вводили животным в дозах, численно равных удвоенной дозе исходного соединения. Эффекты солей и композиций сравнивали также с действием органических кислот, использованных при их разработке. Дозы органических кислот были выбраны из расчета их содержания в составе вводимых композиций и согласно литературным данным входили в диапазон эффективных экспериментальных доз данных кислот (Mutuskina E.A., Zarzhetskii Iu.V., Trubina I.E. et al., 1996; Wang Y., Yan-Xia L., Dong-Lian Z. еt al., 2002; Saleem R., Ahmad M., Naz A. et аl., 2004; Cao Y., DuBois D.C. et al., 2012).

Скрининг веществ с нейропсихотропным действием в рядах солей и композиций структурных аналогов ГАМК – фенибута и фенотропила, а также глутаминовой кислоты -нейроглутама с органическими метаболически активными кислотами показал, что полученные соли и композиции имеют тот же профиль фармакологических эффектов, что и исходные вещества, но иной степени выраженности.

Результаты изучения психотропного действия солей и композиций фенибута представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Результаты скрининга соединений с нейропсихотропной активностью в ряду солей и композиций фенибута с органическими метаболически активными кислотами.

Органические кислоты Лабораторные шифры, дозы Основные эффекты нейропсихотропного действия
(HOOCCH2)2C(OH)COOH Лимонная РГПУ-147 (соль) 37 мг/кг потенцирует активирующее, анксиолитическое, ноотропное, нейропротекторное и антиагрессивное действие, анальгетические свойства и способность повышать физическую работоспособность
НООС(СН2)2СООН Янтарная РГПУ-149 (соль) 30 мг/кг усиливает ноотропный эффект и способность повышать физическую работоспособность
НООССН(ОН)СН2СООН Яблочная РГПУ-150 (соль) 31 мг/кг снижает выраженность эффектов фенибута
С6Н5NО2 Никотиновая РГПУ-151 (композиция) 36 мг/кг снижает выраженность эффектов фенибута
HOOCCH(NH2)(CH2)2COOH Глутаминовая РГПУ-152 (композиция) 36 мг/кг снижает выраженность эффектов фенибута
С6Н4(ОН)-СО2Н  Салициловая РГПУ-189 (композиция) 36 мг/кг усиливает анксиолитические, анальгетические и нейропротекторные свойства
C9H8O4 Ацетилсалициловая РГПУ-191 (композиция) 36 мг/кг потенцирует анксиолитический эффект


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 13 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.