WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 13 |

Психотропные свойства и аспекты механизмов действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот

-- [ Страница 4 ] --

Установлено, что лимонная кислота преимущественно потенцирует активирующее, анксиолитическое, ноотропное, нейропротекторное действие фенибута и способность повышать физическую выносливость, салициловая – анксиолитические, анальгетические и нейропротекторные свойства, янтарная кислота – ноотропный эффект и способность повышать физическую выносливость, а ацетилсалициловая - анксиолитический эффект. Яблочная, никотиновая и глутаминовая кислоты изменяет фармакологическую активность фенибута преимущественно, уменьшая степень выраженности эффектов. Собственно глутаминовая кислота проявляла активирующее и умеренное противосудорожное действие, тенденцию к ноотропному действию, янтарная кислота также проявляла тенденцию к активирующему и ноотропному действию, салициловая кислота проявляла седативные свойства, остальные органические кислты, использованные в составе солей и композиций не проявляли нейропсихотропного действия.

В ряду композиций фенотропила с органическими кислотами наибольшую активность проявила композиция с янтарной кислотой, которая превосходила фенотропил по выраженности ноотропного, нейропротекторного, активирующего действия и способности повышать физическую работоспособность, но уступала ему по выраженности анксиолитических свойств (табл.4).

Таблица 4.

Результаты скрининга соединений с нейропсихотропной активностью в ряду солей и композиций фенотропила с органическими метаболически активными кислотами.

Органические кислоты Лабораторные шифры, дозы Основные эффекты нейропсихотропного действия
(HOOCCH2)2C(OH)COOH Лимонная РГПУ-154 44 мг/кг потенцирует анксиолитическое и ноотропное действие, снижает активирующее
НООС(СН2)2СООН Янтарная РГПУ-138 44 мг/кг потенцирует ноотропное, нейропротекторное, активирующее действие и способность повышать физическую выносливость
НООССН(ОН)СН2СООН Яблочная РГПУ-155 44 мг/кг снижает анксиолитическое и активирующее действие
С6Н5NО2 Никотиновая РГПУ-156 44 мг/кг снижает анксиолитическое и антидепрессивное действие
HOOCCH(NH2)(CH2)2COOH Глутаминовая РГПУ-158 44 мг/кг снижает анксиолитическое и антидепрессивное действие, усиливает активирующее

В ряду композиций нейроглутама с органическими кислотами наиболее активной была композиция с янтарной кислотой РГПУ-223, которая превосходила нейроглутам по выраженности ноотропного, нейропротекторного действия, способности повышать физическую рабооспособность, но уступала ему по антидепрессантной и анксиолитической активности (табл. 5).

Таблица 5.

Результаты скрининга соединений с нейропсихотропной активностью в ряду солей и композиций нейроглутама с органическими метаболически активными кислотами.

Органические кислоты Лабораторные шифры, дозы Основные эффекты нейропсихотропного действия
(HOOCCH2)2C(OH)COOH Лимонная РГПУ-222 52 мг/кг потенцирует анксиолитическое и ноотропное действие, снижает антидепрессантное
НООС(СН2)2СООН Янтарная РГПУ-223 52 мг/кг потенцирует ноотропное, нейропротекторно действие, способность повышать физическую выносливость, снижает анксиолитическую и антидепрессантную активность
НООССН(ОН)СН2СООН Яблочная РГПУ-233 52 мг/кг снижает выраженность эффектов нейроглутама
С6Н4(ОН)-СО2Н  Салициловая РГПУ-234 52 мг/кг снижает выраженность эффектов нейроглутама

Скрининговое изучение нейропсихотропных свойств полифункционально-замещенных производных фенотропила показало, что все соединения изучаемого ряда уступают фенотропилу по выраженности ноотропного эффекта. Наиболее активны были соединение РГПУ-87, содержащее метоксифенильный заместитель, которое превосходило фенотропил по выраженности антидепрессивного и противосудорожного действия, а также фенилгидразид-содержащее производное – РГПУ-207, превосходившее фенотропил по анксиолитическому и антидепрессивному действию (табл. 6).

Таблица 6.

Результаты скрининга соединений с нейропсихотропной активностью в ряду полифункционально-замещенных производных фенотропила.

Базисная структура Фенотропил (N- карбамоилметил -4-фенил-2-пирролидон)
Лабораторные шифры, дозы Химические заместители, R Основные эффекты нейропсихотропного действия
R1 R2 R3
РГПУ-240, 26 мг/кг -фенил Н уступает по активности фенотропилу
РГПУ-67, 23 мг/кг -толил Н Н уступает по активности фенотропилу
РГПУ-82, 23 мг/кг -фенил СН3 Н уступает по активности фенотропилу
РГПУ-87, 25 мг/кг -метоксифенил Н Н превосходит фенотропил по антидепрессивному и противосудорожному действию
РГПУ-95, 25 мг/кг -парахлорфенил Н Н уступает по активности фенотропилу
РГПУ-96, 27 мг/кг -парахлорфенил СН3 Н уступает по активности фенотропилу
РГПУ-134 30 мг/кг -фенил Н уступает по активности фенотропилу
РГПУ-207, 31 мг/кг -фенилгидразид Н -пиридин превосходит фенотропил по антидепрессивному и анксиолитческому действию




По результатам скрининга веществ с нейропсихотропным дейсвием были выделены перспективные для дальнейшего изучения соединения, которые обладают оригинальным спектром действия: гидрохлорид бета-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135, нейроглутам) сочетает выраженные антидепрессантное и анксиолитическое действие с ноотропными, нейропротекторными свойствами, способностью повышать физическую работоспособность; соль фенибута с лимонной кислотой (соединение РГПУ-147, цитрокард) обладает выраженным ноотропным, нейропротекторным и анксиолитическим действием а также активирующими свойствами, способностью повышать физическую работоспособность (рис.1).

 Спектр нейропсихотропного действия наиболее активных соединений-11

 Спектр нейропсихотропного действия наиболее активных соединений-12

Рис. 1. Спектр нейропсихотропного действия наиболее активных соединений РГПУ-135 и РГПУ-147.

Обозначения: 0 баллов – отсутствие эффекта; 1 балл – тенденция к проявлению эффекта (различия статистически значимы не по всем показателям); 2 балла – слабый, но статистически значимый эффект; 3 балла – умеренный эффект; 4 балла – выраженный эффект; 5 баллов – высокая активность.

Острую токсичность цитрокарда и нейроглутама изучали на 2-х видах лабораторных животных (мышах и крысах) с использованием 2-х путей введения (внутрижелудочного и внутрибрюшинного) по методу Литчфилда и Уилкоксона7. Соединения растворяли в дистиллированной воде и вводили животным в возрастающих токсических дозах из расчета 2 мл/100 г массы тела.

Установлено, что субстанция цитрокарда согласно классификации Саноцкого относится к классу малотоксичных, ее токсичность ниже, чем у исходного вещества - фенибута. ЛД50 у мышей: при внутрижелудочном введении (независимо от пола) - более 4000,0 мг/кг; при внутрибрюшинном введении: 2324,1 (2119,4 - 2548,6) мг/кг- у самцов; 2143,0 (1967,0 - 2334,8) - у самок. ЛД50 у крыс: при внутрижелудочном введении (независимо от пола): 3500 (3250,1- 3769,1) мг/кг; при внутрибрюшинном введении: 1708,5 (1456,0 - 2004,9) мг/кг- у самцов, 1491,1 (1361,8 - 1632,6) – у самок. В картине интоксикации превалировали симптомы угнетения ЦНС. На основании результатов макроскопического обследования внутренних органов животных выделены предполагаемые «органы-мишени»: легкие, сердце, печень, почки, а также желудочно-кишечный тракт (при интрагастральном введении). Вероятные причины гибели - дыхательная недостаточность, сердечно-легочная недостаточность.

Субстанция нейроглутама также относится к классу малотоксичных. В клинике отравления мышей и крыс преобладают прогрессирующие симптомы угнетения ЦНС, отмечались случаи отдаленной летальности преимущественно на 3-7 сутки после введения токсических доз соединения. LD50 у мышей при внутрижелудочном введении составила: у самцов - 3837,76 (2861,33-5147,41) мг/кг, у самок - 4196,50 (3222,49-5464,92) мг/кг; при внутрибрюшинном введении у самцов - 798,29 (576,49-1105,43) мг/кг, у самок - 1139,17(907,16-1430,52) мг/кг. LD50 у крыс при внутрижелудочном введении составила: у самцов - 9433,68 (8379,49-10620,50) мг/кг, у самок - 8487,25 (7362,79-9783,44) мг/кг; при внутрибрюшинном введении у самцов - 1029,04 (892,12-1186,98) мг/кг, у самок - 950,22 (846,26-1066,95) мг/кг. Предполагаемые «органы-мишени» по результатам морфологического исследования внутренних органов: при интрагастральном введении желудочно-кишечный тракт; независимо от пути введения сердце, печень. Предполагаемые причины гибели животных: сердечная недостаточность, остановка дыхания.

При изучении зависимости нейропсихотропного действия наиболее активных новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты от дозы для цитрокарда использовали 2 предполагаемых пути введения: интрагастральный и интраперитонеальный, а также дозы равные 1/100, 1/30 и 1/10 от LD50 для соответствующего пути введения - 15, 50 и 150 мг/кг (для интраперитонеального); 35, 120 и 350 мг/кг (для интрагастрального). Нейроглутам вводили крысам в дозах: экспериментально доказанная терапевтически эффективная 26 мг/кг, составляющая порядка 1/300 от LD50; 13 мг/кг – доза, в 2 раза меньшая, чем терапевтически эффективная, приближающаяся к 1/600 от LD50; 52 мг/кг – доза в 2 раза большая, чем терапевтически эффективная, приближающаяся к 1/150 от LD50; 78 мг/кг – доза в 3 раза большая, чем терапевтически эффективная, приближающаяся к 1/100 от LD50; 130 мг/кг – доза в 5 раз большая, чем терапевтически эффективная, приближающаяся к 1/60 от LD50; 650 мг/кг - приближающуюся к 1/10 от LD50, в 25 раз большая, чем терапевтически эффективная (субтоксическая). При интраперитонеальном введении цитрокард вводили крысам в дистиллированной воде за 30 мин. до выполнения тестов, а при интрагастральном введении цитрокард и нейроглутам вводили животным в 2%-ной крахмальной слизи за 1 ч до тестирования.

При внутрибрюшинном введении в дозе 15 мг/кг РГПУ-147 проявляет ноотропную, анксиолитическую, антидепрессантную и анальгетическую активность (рис. 2). Увеличение дозы цитрокарда до 150 мг/кг приводило к усилению седативного, анксиолитического и анальгетического действия.

 А) Б) В) Г) Д) Е) Изучение зависимости-13 А)  Б) В) Г) Д) Е) Изучение зависимости-14 Б)
В) Г) Д) Е) Изучение зависимости доза-эффект для-15В)  Г) Д) Е) Изучение зависимости доза-эффект для-16 Г)
 Д) Е) Изучение зависимости доза-эффект для цитрокарда при-17 Д) Е) Изучение зависимости доза-эффект для цитрокарда при-18Е)


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 13 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.