WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 7 | 8 || 10 | 11 |   ...   | 13 |

Психотропные свойства и аспекты механизмов действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот

-- [ Страница 9 ] --

Обозначения: * - р<0,05; ** - р<0,01 – по сравнению с контрольной группой животных, получавших дистиллированную воду; # - р<0,05; ## - р<0,01 – по сравнению с интактной группой животных (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса, критерий Дана

Наиболее выраженное ноотропное действие отмечалось у соединения РГПУ-147 при использовании его в дозе 50 мг/кг, в которой перечисленные эффекты в тестах УРПИ и ТЭИ были статистически значимыми. Ноотропный эффект цитрокарда проявлялся в равной степени у самцов и самок крыс. При использовании в субтоксической дозе (700 мг/кг) цитрокард нарушал выработку и закрепление рефлексов пассивного избегания и, в большей мере, экстраполяционного избавления, преимущественно у самок крыс, что связано с его седативным действием в данной дозе, которое в большей степени проявилось у самок.

Нейроглутам в тесте ОП в дозе 26 мг/кг как при 1-кратном, так и при длительном 14 дней - 6 месяцев введении проявлял активирующий эффект (повышал локомоторную и исследовательскую активность животных), в большей степени выраженный у самок крыс (рис 13).

САМЦЫ САМКИ

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом-67

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом-68

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении-69

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении-70

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении-71

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении самцам-72

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении самцам и-73

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении самцам и-74

Рис.13. Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах на спонтанную двигательную активность животных в ОП. Обозначения: * - р<0,05; ** - р<0,01 – по сравнению с контрольной группой животных, получавших дистиллированную воду; # - р<0,05; ## - р<0,01 – по сравнению с интактной группой животных (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Дана).

В дозе 130 мг/кг нейроглутам статистически значимо снижал данные показатели, в большей мере у самок. В дозе 650 мг/кг нейроглутам, как при 1-кратном, так и длительном введении снижал данные показатели (более выражено у самок). Самки оказались более чувствительны, чем самцы как к активирующему действию нейроглутама в дозе 26 мг/кг, так и к седативному в дозе 650 мг/кг.

В тесте ПКЛ (рис. 14) в равной степени у самцов и самок крыс, получавших нейроглутам в дозе 26 мг/кг, и, в меньше степени, в дозах 130 и 650 мг/кг как 1-кратно, так и длительно (14 дней - 6 месяцев), увеличивалось время пребывания в открытых рукавах, что говорит об анксиолитическом действии. Сохранение анксиолитической активности у нейроглутама во всех изученных дозах при курсовом введении, от 14 дней до 6 месяцев, говорит в пользу отсутствия к нему толерантности как у самцов, так и самок крыс.

САМЦЫ САМКИ

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении-75

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении-76

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении самцам-77

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении самцам и-78

Рис. 14. Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах на поведение животных в тесте ПКЛ. Обозначения: * - р<0,05; ** - р<0,01 – по сравнению с контрольной группой животных, получавших дистиллированную воду; # - р<0,05; ## - р<0,01 – по сравнению с интактной группой животных (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса, критерий Дана).

В тесте Порсолта (рис. 15) антидепрессивное действие нейроглутама при использовании высокой (130 мг/кг) и, в большей степени, средней (26 мг/кг) терапевтических доз отмечалось при всех сроках применения, что выражалось в статистически значимом увеличении количества прыжков и уменьшении времени иммобилизации.

САМЦЫ САМКИ

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом-79

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом-80





 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом-81

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении-82

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении-83

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении-84

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении самцам и-85

 Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении самцам и-86

Рис. 15. Влияние нейроглутама при 1-кратном и хроническом введении самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах на депрессивное поведение животных в тесте «принудительного неизбегаемого плавания» по Порсолту. Обозначения: * - р<0,05; ** - р<0,01 – по сравнению с контрольной группой животных, получавших дистиллированную воду; # - р<0,05; ## - р<0,01 – по сравнению с интактной группой животных (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса, критерий Дана).

Выраженность эффектов при длительном применении нейроглутама сохранялась на том же уровне, что и при 1-кратном его введении, что указывает на отсутствие толерантности к нему у животных. При 1-кратном и хроническом введении в дозе 650 мг/кг у данного соединения сохранялась тенденция к антидепрессивному действию, но большинство эффектов не было статистически значимо.

Как через 1 неделю, так и через 1 месяц после прекращения длительного 6-месячного интрагастрального введения цитрокарда и нейроглутама самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксических дозах при тестировании в ОП, ПКЛ, тесте Порсолта, УРПИ и ТЭИ не выявлено поведенческих нарушений у животных по сравнению с интактными и контрольными крысами, указывающих на развитие у них синдрома отмены.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили выделить два соединения с поливалентным нейропсихотропным действием, высокой активностью, низкой токсичностью, отсутствием способности вызывать толерантность и синдром отмены (последнее косвенно указывает на отсутствие у них аддиктивного потенциала) - цитрокард и нейроглутам. Приведенные данные указывают на перспективность дальнейшего изучения цитрокарда в качестве самостоятельного нейропсихотропного средства с ноотропным, нейропротекторным и анксиолитическим действием. В проведенных ранее исследованиях у данного соединения была выявлена высокая нейро- и кардиопротекторная активность, механизмы действия цитрокарда уже изучены достаточно детально (Бородкина Л.Е., 2009; Перфилова В.Н., 2009; Воронков А.В., 2011, Самотруева М.А., 2012). В связи с этим далее проводили изучение особенностей нейропсихотропного действия и аспектов механизмов действия нейроглутама.

На доклиническом этапе исследований новых лекарственных средств с нейропсихотропным действием целесообразно рассмотрение возрастных особенностей их фармакологической активности. Известно, что на эффективность нейропсихотропных лекарственных средств значительное влияние оказывает возраст пациента, что объясняется возрастными особенностями их фармакокинетики и фармакодинамики, связанными с возрастными изменениями гормонального статуса, чувствительности рецепторов к эндо- и экзогенным лигандам, особенностями функционирования нейромедиаторных и ферментативных систем и т.д. С учетом того, что наибольшее число назначений нейро- и психотропных средств приходится на пациентов среднего фертильного и пожилого возраста (детский возраст часто является ограничением или противопоказанием к их назначению) важно было на доклиническом этапе выполнить экспериментальное сравнение эффективности разрабатываемого на основе соединения РГПУ-135 средства у животных среднего репродуктивного возраста и старых. Учитывали также, что в различные возрастные периоды половые гормоны оказывают существенное влияние на функциональную активность различных органов и систем, что в свою очередь сказывается на эффективности применения лекарственных средств. Поэтому изучение возрастных особенностей нейропсихотропного действия нейроглутама выполняли на самцах и самках крыс: половозрелых 4-месячных и старых 18-месячных. Нейроглутам вводили живвотным однократно внутрижелудочно в терапевтических и субтоксической дозах за 1 ч. до выполнения поведенческих тестов.

В тесте принудительного неизбегаемого плавания по Порсолту у старых контрольных животных, как самок, так и самцов, проявления депрессивноподобного поведения были выражены в большей степени, чем у крыс среднего возраста: отмечалось сокращение ЛП иммобилизации, увеличение ее продолжительности, уменьшение количества прыжков и времени активного плавания по сравнению с показателями 4-месячных животных соответствующего пола (таблица 11). Нейроглутам в средней (26 мг/кг) и, в меньшей степени, в высокой (130 мг/кг) терапевтических дозах, а также препараты сравнения флуоксетин (20 мг/кг) и имипрамин (15 мг/кг) оказывали антидепрессивное действие: статистически значимо увеличивали латентный период (ЛП) иммобилизации, количество прыжков и длительность активного плавания, уменьшали длительность иммобилизации у 4-месячных животных – в равной степени у самок и самцов крыс. В субтоксической дозе (650 мг/кг) нейроглутам проявлял менее выраженные антидепрессивные свойства на 4-месячных самках и самцах крыс, которые проявлялись в статистически значимом уменьшении продолжительности иммобилизации. При этом изучаемое соединение в субтоксической дозе статистически значимо уменьшало количество прыжков у самок и самцов крыс среднего возраста, что может быть связано с проявлениями седативного эффекта в указанной дозе. Наиболее выраженное антидепрессивное действие, сопоставимое с действием имипрамина, соединение РГПУ-135 оказывало в дозе 26 мг/кг, менее выраженное, сопоставимое с действием флуоксетина – в дозе 130 мг/кг. Диазепам (1 мг/кг) у 4-месячных самцов и самок крыс статистически значимо увеличивал время иммобилизации и уменьшал количество прыжков, что может быть следствием угнетения локомоторной активности на фоне седативного действия данного препарата.

Таблица 11.

Возрастные различия антидепрессивного действия нейроглутама у 4-месячных и 18-месячных самок и самцов крыс в тесте «принудительного неизбегаемого плавания по Порсолту»

возраст

Группы животных

Значения показателей (М±m)

ЛП иммобилизации (с)

Суммарное время иммобилизации (с)

Количество прыжков

Суммарное время активного плавания (с)

1

2

3

4

5

6

самки

4-месячные

Контроль

88,67±8,89

99,00±4,97

6,67±0,67

79,33±8,81

РГПУ-135 26 мг/кг

146,17±11,03**

60,17±6,89**

10,50±0,89**

130,67±11,83**

РГПУ-135 130 мг/кг

120,00±9,04*

72,17±5,75*

9,67±0,84*

112,50±4,72*

РГПУ-135 650 мг/кг

99,33±9,52

76,67±7,04*

3,50±0,62*

99,50±5,25

Диазепам

69,50±6,51

123,67±9,07*

4,00±0,93*

62,17±9,82

Флуоксетин

119,33±13,23*

66,17±6,37*

9,67±1,43*

126,83±14,17*

Имипрамин

158,67±9,76**

57,67±4,37**

11,33±1,33**

139,17±9,67**

18-месячные

Контроль

66,50±7,42

114,67±5,41

4,00±0,89

60,67±8,05

РГПУ-135 26 мг/кг

83,33±8,22

93,00±4,46*

6,33±0,80

93,83±3,09*

РГПУ-135 130 мг/кг

72,50±8,76

108,00±8,07

3,50±0,43

84,00±5,42

РГПУ-135 650 мг/кг

94,00±4,01*

99,17±8,23

3,83±0,75

65,17±5,04

Диазепам

41,17±4,28*

134,50±5,85

3,83±0,60

63,67±9,25

Флуоксетин



Pages:     | 1 |   ...   | 7 | 8 || 10 | 11 |   ...   | 13 |
 




Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.