WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||

Влияние мезенхимальных стромальных клеток на иммунную реконституцию в посттрансплантационном периоде у больных лимфомами

-- [ Страница 4 ] --

Абсолютное количество Трег в обеих группах также восстанавливалось к моменту выхода из лейкопении и в течение всего последующего периода достоверно не отличалось от такового до АТГСК и нормативных значений, а также между группами.

Анализ течения посттрансплантационного периода в группе 37 пациентов, находящихся под наблюдением более 12 мес., показал, что неблагоприятные исходы (рецидив или прогрессия заболевания) в течение первых 6 мес. после АТГСК наблюдались у 8 пациентов. Сравнение количества Трег на момент выхода из лимфопении у больных с оппозитными исходами выявило, что пациенты с рецидивом/прогрессией заболевания в течение первых 6 мес. отличались более высоким относительным и абсолютным содержанием CD4+CD25hi (3,7 ± 1,0 против 2,2±0,3%; pU=0,086 и 0,038 ± 0,008 против 0,022 ± 0,003 х 109/л; pU=0,039) и CD4+FOXP3+ (11,7 ± 1,9 против 7,0±0,7%; pU=0,013 и 0,15 ± 0,05 против 0,070 ± 0,01 х 109/л; pU=0,071) по сравнению с пациентами, сохранившими полную и частичную ремиссию.

Для определения прогностической значимости содержания Трег на момент восстановления лейкоцитов в прогнозе течения посттрансплантационного периода был проведен ROC-анализ. Построение ROC-кривых выявило достаточно высокую информативность определения содержания Трег. Площадь под кривой теста оценки относительного количества CD4+FOXP3+ Т-клеток в прогнозе 6-месячного исхода составила 0,80. Относительное содержание CD4+FOXP3+ Т-клеток более 9,1% позволяло прогнозировать неблагоприятный исход через 6 мес. со специфичностью 77,4% и чувствительностью 87,5% (рис. 7).

 ROC-анализ диагностической значимости относительного содержания-9  ROC-анализ диагностической значимости относительного содержания-10
Рис. 7. ROC-анализ диагностической значимости относительного содержания CD4+FOXP3+ клеток на момент восстановления кроветворения после АТГСК в прогнозе рецидива в течение 6 мес.

Таким образом, относительное содержание Трег у больных лимфомами после АТГСК достаточно быстро (в течение одного месяца) достигает исходно повышенного уровня, после чего снижается и к исходу 12 мес достигает нормативных значений. Ко-трансплантация относительно низких доз МСК не влияет на динамику восстановления Трег после АТГСК. При этом оценка содержания Трег на момент выхода из лейкопении позволяет прогнозировать течение посттрансплантационного периода.

В заключение было изучено влияние ко-трансплантрации МСК на ряд клинико-лабораторных показателей, характеризующих эффективность АТГСК.

Анализ сроков восстановления кроветворения показал, что ко-трансплантация МСК позволила сократить продолжительность посттрансплантационной критической нейтропении (количество нейтрофилов менее 0,5 х 109/л) с 14 до 11 дней (pU=0,024) и времени выхода из нейтропении с 17го дня до 14го (pU=0,04). По сравнению со группой МСК(-) в группе МСК(+) наблюдалось также достоверное сокращение сроков критической тромбоцитопении (III ст., количество тромбоцитов менее 50 х 109/л) c 10-ти до 6-ти суток (pU=0,013) и времени выхода из тромбоцитопении с 17-го до 12-го дня (pU=0,002).

Анализ частоты развития инфекционных осложнений в сравниваемых группах не выявил значимых различий. В обеих группах наиболее частыми осложнениями являлись эпизоды фебрильной лихорадки без уточненного очага инфекции. Поражение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (стоматит, эзофагит, гастрит и/или энтеропатия) выявлялось также с одинаковой частотой. Тяжелые поражения слизистых оболочек (мукозит III-IV степени, энтеропатия III степени) в группе МСК(-) выявлялись почти в 2 раза чаще, чем в группе МСК (таблица 2). Данные различия, несмотря на отсутствие достоверности, проявлялись в виде выраженного тренда и были, по-видимому, обусловлены более эффективной реконституцией Т-клеток в раннем посттрансплантационном периоде.

Таблица 15
Структура инфекционных осложнений
МСК(–) МСК(+) P2
Лихорадка без уточненного очага инфекции Нет 17 (19 %) 9 (13 %) 0,26
Есть 73 (81 %) 64 (87 %)
Мукозит или энтеропатия нет 18 (20 %) 18 (24 %) 0,48
I-II ст. 47 (52 %) 44 (60 %) 0,32
III-IV ст. 26 (28 %) 12 (16 %) 0,061


Анализ 5-летней общей выживаемости и выживаемости до рецидива/прогрессии в сформированных группах не выявил различий (72 % в группе МСК(-) против 71 % в группе МСК(+), р=0,89, и 57 % (МСК-) против 66 % (МСК+), р=0,80, соответственно) (рис. 8, А-Б).

 Анализ общей выживаемости (А) и выживаемости до прогрессии-11  Анализ общей выживаемости (А) и выживаемости до прогрессии (Б)-12
Рисунок 8. Анализ общей выживаемости (А) и выживаемости до прогрессии (Б) в группах больных со стандартной АТГСК (МСК-) и ко-трансплантацией МСК (МСК+). Представлены данные по общей выживаемости по основному заболеванию 46 человек в группе МСК(-), 46 человек в группе МСК(+). Кривые построены по методу Каплана-Майера, сравнительный анализ кривых выживаемости проводили с использованием непараметрического Log-rank-критерия. Медиана выживаемости в обоих случаях не достигнута.

Суммируя вышесказанное, можно заключить, что ко-трансплантация ГСК и МСК приводит к сокращению сроков восстановления кроветворения, позитивно влияет на процесс иммунной реконституции, сокращая частоту тяжелых инфекций, и не оказывает негативного эффекта на выраженность ПХТ-индуцированной нефро- и гепатотоксичности и показатели выживаемости.

выводы

  1. Ко-трансплантация аутологичных МСК больным ЗЛ на фоне АТГСК повышает частоту раннего восстановления лимфоцитов. Эффект МСК наиболее выражен у пациентов с низким содержанием CD34+ ГСК или лимфоцитов в составе продукта афереза, что свидетельствует о стимулирующем влиянии МСК на различные факторы восстановления пула лимфоцитов, связанные с приживлением ГСК и периферической экспансией лимфоцитов, соответственно.
  2. Пациенты с ко-трансплантацией МСК в раннем посттрансплантационном периоде отличаются более высоким абсолютным количеством CD45RO+ Т-клеток памяти (в 2 раза) и CD45RA+ наивных Т-лимфоцитов (в 1,4 раза) и относительным содержанием наивных CD4+ Т-клеток (в 1,6 раза), что указывает на способность МСК усиливать восстановление обеих популяций Т-лимфоцитов с более выраженным эффектом в отношении наивных CD4+ Т-клеток.
  3. МСК больных ЗЛ усиливают IL-2-индуцированную пролиферацию МНК в диапазоне соотношений МСК:МНК (1:2–1:50), при этом эффект МСК обратно коррелирует с исходным уровнем ответа МНК на IL-2, что свидетельствует о способности МСК поддерживать экспансию лимфоцитов в условиях, моделирующих гомеостатическую пролиферацию, особенно при исходно низкой реактивности.
  4. Больные ЗЛ с ко-трансплантацией МСК в отличие от пациентов со стандартной АТГСК характеризуются более быстрым восстановлением CD4+CD45RA+CD31+ Т-клеток, относительное количество которых к 6-му месяцу достигает нормативного уровня, что свидетельствует о более эффективной реконституции наивных Т-лимфоцитов с фенотипом недавних мигрантов из тимуса на фоне введения МСК.
  5. Как при стандартной АТГСК, так и при ко-трансплантации МСК относительное содержание CD4+FOXP3+ и CD4+CD25hi регуляторных Т-клеток у больных ЗЛ восстанавливается до исходно повышенного уровня в течение месяца и постепенно снижается до нормативных значений к 12 месяцам. Сходная динамика восстановления Трег свидетельствует, что введение МСК не сопровождается количественной экспансией Трег.
  6. Развитие раннего рецидива/прогрессии заболевания после АТГСК ассоциируется с более высоким содержанием CD4+FOXP3+ и CD4+CD25hi Трег. Уровень Трег на момент выхода из лейкопении характеризуется высокой диагностической информативностью, что свидетельствует о взаимосвязи количества Трег с развитием рецидива и позволяет прогнозировать неблагоприятный исход АТГСК в течение 6 мес. при значениях CD4+FOXP3+ Трег более 9,1 % со специфичностью 77,4 % и чувствительностью 87,5 %.
  7. Ко-трансплантация аутологичных МСК больным ЗЛ на фоне АТГСК приводит к сокращению продолжительности нейтро- и тромбоцитопении, снижению в 1,75 раза частоты тяжелых инфекционных осложнений и не сопровождается нарастанием ПХТ-индуцированной нефро- и гепатотоксичности и ухудшением показателей 5-летней выживаемости, что научно обосновывает возможность применения МСК с целью повышения эффективности инграфтинга ГСК и иммунной реконституции у больных злокачественными лимфомами.

Список статей, опубликованных по теме диссертации.

  1. Черных Е.Р., Баторов Е.В., Шевела Е.Я., Пронкина Н.В., Сергеевичева В.В., Гилевич А.В., Баранова Д.С., Останин А.А., Крючкова И.В. Влияние мезенхимальных стромальных клеток на раннее восстановление лимфоцитов у больных злокачественными лимфомами с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток // Бюллетень СО РАМН.- 2011.- Т.31, № 2.- С. 101-107.
  2. Баторов Е.В., Шевела Е.Я., Крючкова И.В., Сергеевичева В.В., Гилевич А.В., Баранова Д.С., Черных Е.Р. Влияние мезенхимальных стромальных клеток на восстановление регуляторных Т-лимфоцитов у больных лимфомами после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Вестник Уральской медицинской академической науки.- 2011.- № 2/1 (35).- С. 97-98.
  3. Шевела Е.Я., Баторов Е.В., Пронкина Н.В., Тихонова М.А., Крючкова И.В., Сергеевичева В.В., Останин А.А., Черных Е.Р., Козлов В.А. Особенности восстановления кроветворения и реконституции лимфоцитов у больных лимфомами с ко-трансплантацией гемопоэтических стволовых и мезенхимальных стромальных клеток // Российский иммунологический журнал.- 2011.- Т.5 (14), № 3-4.- С. 313-321.
  4. Баторов Е.В., Шевела Е.Я., Тихонова М.А., Крючкова И.В., Баранова Д.С., Сергеевичева В.В., Сизикова С.А., Ушакова Г.Ю., Гилевич А.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Регуляторные Т-клетки у больных лимфомами после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Клиническая онкогематология.- 2012.- Т.5, № 1.- С. 61-67.
  5. Баторов Е.В., Шевела Е.Я., Крючкова И.В., Баранова Д.С., Сергеевичева В.В., Сизикова С.А., Ушакова Г.Ю., Гилевич А.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Влияние мезенхимальных стромальных клеток на клинико-лабораторные показатели эффективности трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.- 2012.- № 3 (85), часть 2.- С. 33-37.
  6. Chernykh E.R., Batorov E.V., Shevela E.Y., Pronkina N.V., Segeevicheva V.V., Kryuchkova I.V., Gelevich A.V., Ostanin A.A., Kozlov V.A. Mesenchimal stromal cell co-infusions increase early lymphocyte recovery and T-cell reconstitution in autologous haematopoietic stem cell transplantation // Bone Marrow Transplantation.- 2011.- Vol. 46, Suppl. 1.- P. 195-196. (P724).
  7. Batorov E., Shevela E., Tihonova M., Pronkina N., Kryuchkova I., Sergeevicheva V., Gilevich A., Baranova D., Chernykh E., Ostanin A. Mesenchymal stromal cells enhance early T-lymphocyte recovery in hematological patients following autologous hematopoietic stem cell transplantation // Association for Cancer Immunotherapy (CIMT) 9th Annual Meeting.- May, 2011.- Mainz, Germany.- Abstract Book 2011.- P. 108.
  8. Batorov E.V., Shevela E.Ya., Tihonova M.A., Kryuchkova I.V., Sergeevicheva V.V., Baranova D.S., Sizikova S.A., Ushakova G.Ju., Gilevich A.V., Chernykh E.R., Ostanin A.A. Regulatory T-cells recovery in lymphoma patients following autologous hematopoietic stem cell transplantation // The 3rd International Conference on Regulatory T Cells and Helper T Cell Subsets and Clinical Application in Human Diseases. Abstract book. – 2012. – P. 73-74 (No. 002).


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.