Клинико-иммунологическая характеристика больных с различными стадиями фиброза печени вирусного генеза
4,3 (3,9 – 4,7) | 4,5 (4 – 5,4) | 0,28 | 0,001 | |||
Примечание: здесь и в табл. 3 данные представлены в виде медианных значений и интервартильного диапазона (LQ-UQ); * достоверность различий между показателями у больных ХВГ и здоровых доноров (p<0,05, U критерий Вилкоксона-Мана-Уитни); rS – коэффициент корреляции Спирмана исследуемых параметров со стадией фиброза; р – достоверность корреляционных взаимосвязей. | ||||||
Сравнительная оценка «рутинных» параметров общего и биохимического анализа крови в сформированных подгруппах больных показала, что прогрессия фиброза четко ассоциируется с изменением (снижением и/или увеличением) целого комплекса показателей (табл. 2). Многие из этих маркеров характеризуют развитие известных, лабораторных синдромов фиброзного поражения печени [Bataller R., 2005]. Так, анемия и панцитопения (тромбо-, лейко- и лимфопения) являются маркерами синдрома гиперспленизма. Помимо нарастающей панцитопении, утяжеление стадии фиброза печени четко коррелировало с развитием цитолитического синдрома (увеличение уровня АСТ [rS= 0,47], АЛТ и ЛДГ [rS= 0,32]), а также с синдромом печеночно-клеточной недостаточности, который наиболее ярко проявлялся снижением уровня альбумина (rS= - 0,69), ПТИ (rS= - 0,65) и холестерина (rS= - 0,27). Прогрессия фиброза коррелировала также с нарастанием уровня общего (rS= 0,39) и прямого (rS= 0,63) билирубина, ГГТП (rS= 0,28), щелочной фосфатазы (rS= 0,40).
Была выявлена также статистически значимая прямая взаимосвязь тяжести фиброза с уровнем глюкозы (rS= 0,28, p<0,01), что свидетельствует об участии печени в углеводном обмене.
Наличие хронической вирусной инфекции, а также лимфопении на продвинутых стадиях фиброза, может свидетельствовать о вовлеченности системы иммунитета у пациентов ХВГ в процесс фиброгенеза.
| Таблица 3. Иммунный статус больных ХВГ с различной выраженностью фиброза печени | |||||||
| Показатели | Доноры (F0, n=68) | Больные (F1/2, n=73) | Больные (F3, n=51) | Больные (F4, n=50) | rS | p | |
| CD3+клетки (%) | 65 (57 - 71) | 61* (41 - 81) | 62 (37 - 89) | 58* (25 - 85) | -0,14 | 0,12 | |
| CD3+клетки (кл/мм3) | 1129 (894-1390) | 1175 (413-2134) | 1093 (277-2343) | 858 (155-2178) | - 0,29 | 0,000115 | |
| CD4+клетки (%) | 37 (31-42) | 36 (17-47) | 36 (20-49) | 33* (13-55) | -0,04 | 0,62 | |
| CD4+клетки (кл/мм3) | 629 (466-852) | 650 (208-1210) | 631 (166-1484) | 500 (94-1736) | - 0,24 | 0,001250 | |
| CD8+клетки (%) | 23 (18-28) | 27* (14-54) | 25 (15-41) | 24 (15-39) | -0,29 | 0,001 | |
| CD8+клетки (кл/мм3) | 424 (259-586) | 530 (181-1437) | 444 (117-860) | 348 (50-717) | - 0,33 | 0,000011 | |
| CD4/CD8 индекс | 1,63 (1,17-2,0) | 1,32* (0,45-2,5) | 1,5 (0,49-2,8) | 1,47 (0,56-3,2) | -0,14 | 0,077539 | |
| CD19 В-клетки (%) | 11 (5 –20) | 17* (6-36) | 18* (2-29) | 18* (3-38) | 0,08 | 0,38 | |
| IgM (г/л) | 1,63 (1,3 - 2,2) | 1,95 (0,78-5,4) | 2,58* (0,47 - 8,7) | 3,16* (0,8-10,4) | 0,25 | 0,007 | |
| IgA (г/л) | 1,25 (1,0 - 1,6) | 1,89* (0,99 -4,4) | 2,61* (0,67 - 7,7) | 4,04* (0,24 - 9,5) | 0,54 | 0,000001 | |
| IgG (г/л) | 9,5 (8,6 – 1,0) | 13,17* (5,13-24) | 15,8* (8,2-27,5) | 22,19* (10,2-41) | 0,51 | 0,000001 | |
| ПАМ (усл.ед.) | 2,4 (1,7 – 2,9) | 1,9* (1,2-3,4) | 1,9* (1,1-4,5) | 1,66* (1,1-3,3) | -0,29 | 0,001 | |
| ПАН (усл.ед.) | 2,38 (2,0 – 2,8) | 4,8* (1,2-10,5) | 4,36* (1,3-10,4) | 3,04 (0,96-9,0) | -0,47 | 0,000001 | |
Действительно, сравнительный анализ параметров иммунного статуса больных в сформированных подгруппах показал (табл. 3), что прогрессия фиброза сопряжена со снижением абсолютного количества CD3 (rS= -0,29) и CD4 Т-клеток (rS= -0,23), а также абсолютного (rS= -0,33) и относительного (rS= -0,29) количества цитотоксических CD8+Т-лимфоцитов. Кроме того, выявляются нарушения в фагоцитарном звене иммунитета в виде снижения функциональной активности моноцитов (ПАМ, rS= -0,29) и нейтрофилов (ПАН, rS= -0,47). В то же время, нарастание степени тяжести фиброза у больных с ХВГ ассоциируется с проградиентным увеличением сывороточного уровня IgM (rS= 0,25), IgA (rS= 0,54), IgG (rS= 0,51) и аутоантител (данные не представлены), что в сочетании с выраженным увеличением тимоловой пробы (rS = 0,52; табл. 2) может свидетельствовать о Th1Th2 переключении, в том числе, с возможным развитием аутоиммунных реакций на фоне прогрессирующей печеночной деструкции в процессе фиброгенеза.
Прогрессия фиброза проявляется также изменением сывороточного уровня и баланса продукции ММР-9 и TIMP-1. Из данных таблицы 4 видно, что по сравнению со здоровыми донорами в сыворотке крови больных на начальных F1/2 стадиях фиброза регистрируется достоверное увеличение концентрации и ММР-9, и TIMP-1. Тем не менее, индекс соотношения TIMP-1/ММР-9, отражающий баланс продукции данных медиаторов, сохраняется на уровне нормативных значений (1,35 ± 0,18 и 1,41 ± 0,34 расч.ед. у доноров и больных, соответственно).
| Таблица 4. Уровень и соотношение TIMP-1 и MMP-9 в сыворотке крови здоровых доноров и больных ХВГ с различной выраженность фиброза печени. | ||||||
| Показатели | Доноры (F0, n=18) | Больные (F1/2, n=33) | Больные (F3, n=27) | Больные (F4, n=34) | rS | p |
| ММР-9 (нг/мл) | 308±35 | 559±82* | 254±26 | 294±58* | -0,44 | 0,000008 |
| TIMP-1 (нг/мл) | 331±24 | 431±28* | 535±27* | 587±20* | 0,44 | 0,000008 |
| Индекс TIMP-1/ ММР-9 | 1,35±0,18 | 1,41±0,34 | 2,6±0,24* | 4,0±0,48* | 0,54 | 0,000001 |
| Примечание: данные в виде M±S.E.. * достоверность различий между показателями у больных ХВГ и здоровых доноров (p<0,05). rS – коэффициент корреляции Спирмана исследуемых параметров со стадией фиброза; р – достоверность корреляционных взаимосвязей. | ||||||
